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回顧 2020 年，國(guó)內(nèi)免疫學(xué)界還是給大家?guī)?lái)了不少令人印象深刻的工作本文轉(zhuǎn)本文轉(zhuǎn)載自“丁香學(xué)術(shù)”微信公眾號(hào)。
盡管新冠疫情給大家的研究工作帶來(lái)了諸多不便，但回顧 2020 年，國(guó)內(nèi)免疫學(xué)界還是給大家?guī)?lái)了不少令人印象深刻的工作 —— 腫瘤免疫的繼續(xù)推進(jìn)、神經(jīng)免疫的開(kāi)創(chuàng)發(fā)現(xiàn)、免疫在新冠研究中的大放異彩……
今天丁香學(xué)術(shù)和大家一起來(lái)細(xì)數(shù)這些精彩研究～Let's go!
1. CAR-T 治療為何會(huì)誘導(dǎo)炎癥因子風(fēng)暴的發(fā)生？
嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR-T）療法為人類(lèi)戰(zhàn)勝癌癥帶來(lái)勝利曙光。然而，CAR-T 治療卻會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的副作用 —— 炎癥因子風(fēng)暴（Cytokine release syndrome，CRS）。
2020 年 1 月 17 日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院黃波教授團(tuán)隊(duì)在 Science Immunology 上發(fā)表了題為 Gasdermin E-mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome 的研究成果 (1) ，引起行業(yè)內(nèi)外廣泛的關(guān)注！
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn) CAR-T 細(xì)胞通過(guò)釋放顆粒酶 B 快速激活靶細(xì)胞中的 caspase 3?；罨?caspase 3 可切割活化 GSDME（GSDME 是在 B 白血病和其他靶細(xì)胞中高表達(dá)的一種打孔蛋白，是細(xì)胞焦亡的執(zhí)行蛋白之一），進(jìn)而導(dǎo)致大面積的細(xì)胞焦亡的發(fā)生。
細(xì)胞焦亡釋放的因子會(huì)激活巨噬細(xì)胞中的 caspase 1，進(jìn)而切割活化 GSDMD，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放和隨后的 CRS 的發(fā)生。
2. 發(fā)燒是如何影響機(jī)體免疫反應(yīng)的？
發(fā)燒是一種在感染和損傷時(shí)產(chǎn)生的生理反應(yīng)。通常認(rèn)為適當(dāng)程度的發(fā)燒有助于提高生物體抵抗病原體的能力，提高存活率。然而發(fā)燒也是許多自身免疫性疾病的共同臨床癥狀，臨床上有大約 20% 原因不明的發(fā)燒患者后期被診斷出罹患自身免疫疾病，提示發(fā)燒在自身免疫性疾病中可能具有致病作用。
3. 腫瘤中 B 細(xì)胞的雙面由何決定？
腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL），尤其是 T 細(xì)胞，在癌癥治療時(shí)對(duì)于控制腫瘤進(jìn)展至關(guān)重要。然而，腫瘤浸潤(rùn)的 B 細(xì)胞在抗腫瘤免疫中的作用，特別是在控制腫瘤進(jìn)展中的作用仍有很大的爭(zhēng)議。
2020 年 3 月 5 日，中山大學(xué)蘇士成團(tuán)隊(duì)在 Cell 上發(fā)表了題為 Complement Signals Determine Opposite Effects of B Cells in Chemotherapy-Induced Immunity 的研究論文 (3)。

這項(xiàng)研究證明了化療誘導(dǎo)的補(bǔ)體信號(hào)促進(jìn)了 ICOSL+ B 細(xì)胞的生成，進(jìn)而增強(qiáng)了腫瘤特異性 T 細(xì)胞的反應(yīng)。然而，CD55 高表達(dá)的腫瘤會(huì)抑制這一作用的產(chǎn)生，因此 CD55 可能成為在癌癥治療中增強(qiáng) B 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療靶標(biāo)。

4. 改寫(xiě)教科書(shū)，細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)靶細(xì)胞發(fā)生不依賴(lài) Caspase 的焦亡！
2020 年 4 月 17 日，北京生命科學(xué)研究所邵峰院士課題組在 Science 發(fā)表了題為 Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells 的研究成果，再次刷新了我們對(duì)焦亡的認(rèn)識(shí) (4)。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)改寫(xiě)了焦亡只能經(jīng) Caspase 活化的定論，首次揭示了細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞所分泌的顆粒酶 A（Granzyme A）通過(guò)切割 Gasdermin B (GSDMB) 以誘發(fā)細(xì)胞焦亡的重要機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)經(jīng)典免疫學(xué)教科書(shū)中「細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)靶細(xì)胞發(fā)生凋亡」的認(rèn)知進(jìn)行了重要的補(bǔ)充。

此外，這項(xiàng)研究還證實(shí)了 Granzyme A-GSDMB 通路在機(jī)體的抗腫瘤免疫過(guò)程中的重要作用，為腫瘤免疫提供了新思路。
5. 腦 - 脾神經(jīng)環(huán)路的發(fā)現(xiàn)，開(kāi)辟神經(jīng)免疫學(xué)研究新方向！
2020 年 4 月 29 日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所祁海課題組、上?？萍即髮W(xué)胡霽課題組、清華大學(xué)麥戈文腦科學(xué)研究所鐘毅課題組在 Nature 合作發(fā)表題為 Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation（受行為影響的腦活動(dòng)調(diào)控體液免疫應(yīng)答）的研究成果 (5)。
本文的通訊作者祁海教授猜測(cè)，未來(lái)通過(guò)神經(jīng)免疫學(xué)的進(jìn)一步研究，應(yīng)該可能在特定神經(jīng)元、神經(jīng)環(huán)路水平定量描述、評(píng)價(jià)不同鍛煉方式、不同軀體運(yùn)動(dòng)形式、乃至不同「冥想」、 「禪修」過(guò)程對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，從而給我們?yōu)榧訌?qiáng)「免疫力」而正確選擇鍛煉或其它修行方式提供更明確的科學(xué)依據(jù)。這是他題圖「勤動(dòng)」所表達(dá)的愿景。
有趣的是，這項(xiàng)研究還被寫(xiě)入了 2020 年山東卷的高考題，大家看看自己還會(huì)做嗎？（參考答案請(qǐng)見(jiàn)評(píng)論區(qū)～）
6. 中性粒細(xì)胞「核武器」 NET 如何介導(dǎo)腫瘤肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生？
中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）是中性粒細(xì)胞活化時(shí)釋放的胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，它由包裹著對(duì)微生物有毒的酶的 DNA 網(wǎng)絡(luò)組成。越來(lái)越多的證據(jù)表明，NETs 介導(dǎo)癌細(xì)胞的侵襲特性的增強(qiáng)，但是它們?nèi)绾未龠M(jìn)轉(zhuǎn)移仍然是未知的。
2020 年 6 月 11 日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院宋爾衛(wèi)院士、蘇士成教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 上在線發(fā)表了題為 DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25 的研究成果 (6)。該研究發(fā)現(xiàn) 腫瘤細(xì)胞膜上的蛋白 CCDC25 可作為 NET-DNA 受體感知胞外 DNA，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生；監(jiān)測(cè)血液樣本中的 NET-DNA 可能作為評(píng)估腫瘤患者預(yù)后的一種方法。

先前的研究認(rèn)為 NET 依賴(lài)肝轉(zhuǎn)移是通過(guò) NET 物理捕獲「路人」癌細(xì)胞的間接機(jī)制引起的，在這篇研究中作者首次發(fā)現(xiàn) NET-DNA 可發(fā)揮類(lèi)似趨化因子的作用來(lái)趨化癌細(xì)胞的定向移動(dòng)。
腫瘤細(xì)胞膜上的蛋白 CCDC25 可作為 NET-DNA 受體感知胞外 DNA，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
在臨床上，乳腺癌和結(jié)腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移灶中存在大量 NETosis，血液中 NETs 水平的升高可以作為預(yù)測(cè)早期乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。在體內(nèi)小鼠模型中，靶向 CCDC25 減少了 NET 介導(dǎo)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的形成，表明 CCDC25 可能作為治療腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在靶點(diǎn)。
7. 「續(xù)航更久，排放更低」，CAR-T 細(xì)胞治療的繼續(xù)革新！
2020 年 7 月 30 日，中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦團(tuán)隊(duì)，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部黃超蘭團(tuán)隊(duì)以及加州大學(xué)圣地亞哥分校的惠恩夫團(tuán)隊(duì)在 Cell 上合作發(fā)表了題為 Multiple Signaling Roles of CD3ε and Its Application in CAR-T Cell Therapy 的研究論文 (7)。該研究從 T 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)研究出發(fā)，提出了 CAR-T 細(xì)胞治療的新方法。
（裝載了 CD3ε 的 CAR-T 細(xì)胞）裝配了新型發(fā)動(dòng)機(jī)的升級(jí)版鏟車(chē)相比原版鏟車(chē)（28Z CAR-T 細(xì)胞）續(xù)航更久（細(xì)胞生長(zhǎng)持續(xù)性更好），排放更低（細(xì)胞因子分泌更少），具有更強(qiáng)的清除腫瘤活性。
8. 「錳免療法」在腫瘤臨床治療中表現(xiàn)出巨大應(yīng)用前景
2020 年 8 月 24 日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔣爭(zhēng)凡團(tuán)隊(duì)與解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心生物治療科韓為東團(tuán)隊(duì)在 Cell Research 上合作發(fā)表了題為 Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy 的研究成果 (8)。
在本研究中，蔣爭(zhēng)凡實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn) Mn2 + 可有效激活人或小鼠細(xì)胞的 cGAS-STING 通路，顯著促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞對(duì)于腫瘤抗原的遞呈能力，從而增強(qiáng)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。
韓為東團(tuán)隊(duì)已完成的「錳免療法」I 期臨床結(jié)果顯示，針對(duì)多種復(fù)發(fā)難治或進(jìn)展期上皮源腫瘤，Mn2 + 聯(lián)合 PD-1 抑制劑方案表現(xiàn)出了令人欣喜的顯著療效（客觀緩解率達(dá) 45.5%，疾病控制率達(dá) 90.9%）。
由于錳的儲(chǔ)備量巨大，二價(jià)錳溶液的制備簡(jiǎn)單、成本低廉，它的運(yùn)輸、儲(chǔ)存非常方便，這些優(yōu)點(diǎn)使得「錳免療法」容易得到應(yīng)用并可顯著降低腫瘤治療成本，造福于患者和國(guó)家。
9. 單細(xì)胞測(cè)序繼續(xù)在腫瘤免疫研究中大放異彩
2020 年 4 月 16 日，北京大學(xué)張澤民課題組聯(lián)合北京大學(xué)人民醫(yī)院申占龍課題組以及多位美國(guó)科學(xué)家，在 Cell 上發(fā)表了題為 Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer 的研究論文 (9)。該研究在單細(xì)胞水平對(duì)結(jié)直腸癌患者及小鼠模型的腫瘤微環(huán)境進(jìn)行了系統(tǒng)性的刻畫(huà)和比較， 揭示了兩種靶向髓系細(xì)胞的免疫治療策略潛在的作用機(jī)理。
2020 年 12 月 23 日，復(fù)旦大學(xué)樊嘉、楊欣榮團(tuán)隊(duì)聯(lián)合華大基因劉石平及吳靚，在 Cell 上發(fā)表了題為 Single-cell landscape of the ecosystem in early-relapse hepatocellular carcinoma 的研究論文 (10)。運(yùn)用單細(xì)胞全長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，對(duì)肝癌原發(fā)腫瘤和早期復(fù)發(fā)腫瘤的免疫微生態(tài)系統(tǒng)做出了系統(tǒng)性的刻畫(huà)， 在單細(xì)胞水平上揭示了早期復(fù)發(fā)肝癌特征性免疫圖譜和免疫逃逸機(jī)制。
10. 最后的最后，怎么能忘了免疫學(xué)在新冠研究中的重要地位！
2020 年 5 月 18 日，北京大學(xué)謝曉亮團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家單位在 Cell 發(fā)表題為 Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients’ B Cells 的研究論文 (11)。
這項(xiàng)研究利用高通量單細(xì)胞 RNA 和 VDJ 測(cè)序技術(shù)，從恢復(fù)期患者的抗原富集 B 細(xì)胞中快速鑒定出新冠病毒中和單克隆抗體。在小鼠模型中，該抗體表現(xiàn)出較強(qiáng)的治療和預(yù)防效果。中和抗體被篩出來(lái)了，特效藥還會(huì)遠(yuǎn)嗎？
2020 年 5 月 22 日，軍事科學(xué)院的陳薇院士團(tuán)隊(duì)在 Lancet 發(fā)表了 Ad5 腺病毒載體新冠疫苗臨床試驗(yàn)結(jié)果： Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial(12)。
這是首個(gè)公開(kāi)發(fā)表的經(jīng)同行評(píng)議的新冠病毒疫苗臨床試驗(yàn)結(jié)果，其數(shù)據(jù)顯示該疫苗安全且耐受性良好，能夠在人體內(nèi)誘導(dǎo)針對(duì)新冠病毒的免疫應(yīng)答，是新冠疫苗研發(fā)中的里程碑式進(jìn)展。
限于篇幅，還有很多令人印象深刻的研究沒(méi)能在這篇文章中一起整理出來(lái)，大家還有什么印象深刻的研究，歡迎在評(píng)論區(qū)留言哦 ~
新的一年，期待有更多的精彩研究！
參考文獻(xiàn)：
1.Y. Liu et al., Gasdermin E-mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome. Sci Immunol 5, (2020).
2.X. Wang et al., Febrile Temperature Critically Controls the Differentiation and Pathogenicity of T Helper 17 Cells. Immunity 52, 328-341 e325 (2020).
3.Y. Lu et al., Complement Signals Determine Opposite Effects of B Cells in Chemotherapy-Induced Immunity. Cell 180, 1081-1097 e1024 (2020).
4.Z. Zhou et al., Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells. Science 368, (2020).
5.X. Zhang et al., Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation. Nature 581, 204-208 (2020).
6.L. Yang et al., DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25. Nature 583, 133-138 (2020).
7.W. Wu et al., Multiple Signaling Roles of CD3epsilon and Its Application in CAR-T Cell Therapy. Cell 182, 855-871 e823 (2020).
8.M. Lv et al., Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy. Cell Res 30, 966-979 (2020).
9.L. Zhang et al., Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer. Cell 181, 442-459 e429 (2020).
10.Y. Sun et al., Single-cell landscape of the ecosystem in early-relapse hepatocellular carcinoma. Cell, (2020).
11.Y. Cao et al., Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients' B Cells. Cell 182, 73-84 e16 (2020).
12.F. C. Zhu et al., Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet 395, 1845-1854 (2020).