隨著人類基因測序的發(fā)展、生物分析技術(shù)的進(jìn)步以及大數(shù)據(jù)管理新工具的出現(xiàn)，精準(zhǔn)醫(yī)療作為一種考慮人群基因、環(huán)境、生活方式和個體變異性的疾病早期發(fā)現(xiàn)與治療策略的新興方法，為肺癌診療管理帶來了巨大變革。
近日，在“第二屆海上檢驗(yàn)醫(yī)師論壇”上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師卓明磊博士圍繞“精準(zhǔn)診斷與肺癌的精準(zhǔn)治療”進(jìn)行了深入分享與探討，卓明磊博士指出：“精準(zhǔn)診斷是精準(zhǔn)治療的前提，以診斷指導(dǎo)治療，是提高肺癌疾病全程管理水平的關(guān)鍵。”
腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測 提升肺癌早期診斷率
面對肺癌居高不下的發(fā)病率與死亡率，早期診斷能顯著改善肺癌患者的5年生存率。研究顯示，IA期肺癌患者的5年生存率可達(dá)到66%，而IIIA期只有23% 。
一項(xiàng)由美國國家癌癥研究所開展的大型隨機(jī)肺癌篩查研究（NLST研究）顯示，對肺癌高危人群進(jìn)行低劑量螺旋CT篩查能夠幫助患者早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，從而明顯降低死亡率。
卓明磊博士指出：“有時候單從影像學(xué)上很難下結(jié)論，如果螺旋CT篩查結(jié)合腫瘤標(biāo)志物檢測，互為補(bǔ)足，早期肺癌的識別率能夠突破90% 。”
肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物主要包括神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA 21-1）、癌胚抗原（CEA）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC）等。
一項(xiàng)前瞻性研究顯示，多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測能夠顯著提高肺癌診斷的敏感性，對于直徑1-3厘米的結(jié)節(jié)，聯(lián)合檢測的敏感性高達(dá)71.1% 。
ProGRP檢測助力小細(xì)胞肺癌全程管理
除了早期診斷，腫瘤標(biāo)志物檢測在肺癌診療的多個環(huán)節(jié)都也顯示出了重要的臨床價值。《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》首次規(guī)范了腫瘤標(biāo)志物在肺癌診療流程中的應(yīng)用，尤其強(qiáng)調(diào)了兩個環(huán)節(jié)：一是在患者確診和進(jìn)行肺癌腫瘤分期時，腫瘤標(biāo)志物檢測有助于臨床醫(yī)生判斷該患者適合手術(shù)為主還是化療為主的綜合治療；二是在后期隨訪中，腫瘤標(biāo)志物檢測可以提示患者是否出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移 。
一項(xiàng)最新的薈萃分析表明，ProGRP是輔助診斷小細(xì)胞肺癌（SCLC）的良好指標(biāo)，匯總敏感性和特異性分別為75.4%和94.5% ，匯總ROC曲線下面積為0.910 ，具有較高的診斷準(zhǔn)確性。
此外，一項(xiàng)由4個國家、5個中心聯(lián)合開展的“Elecsys ProGRP國際多中心評估研究”一期結(jié)果也已證實(shí)ProGRP對于SCLC鑒別診斷具有重要價值 。
二期研究最新數(shù)據(jù)顯示，ProGRP水平還可作為SCLC患者化療過程中監(jiān)測疾病進(jìn)展的有效指標(biāo)，幫助臨床醫(yī)生判斷SCLC患者的疾病狀態(tài)。
未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者ProGRP水平在化療第一周期后下降明顯，提示化療第一周期后的ProGRP水平可幫助排除疾病進(jìn)展（基線ProGRP >100pg/ml的患者）。
連續(xù)監(jiān)測兩個化療周期的ProGRP變化值還可進(jìn)一步增強(qiáng)預(yù)測價值，AUC 高達(dá)91.5%。將ProGRP水平下降60%作為截?cái)嘀禃r，判斷患者第二周期后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的敏感性可達(dá)93.8%。
如果患者化療第一周期后ProGRP下降超過25%，且第二化療周期后ProGRP保持穩(wěn)定或出現(xiàn)任意下降，經(jīng)CT證實(shí)的患者疾病進(jìn)展的可能性幾乎為0 。
該研究采用羅氏診斷Elecsys® ProGRP檢測，其抗體設(shè)計(jì)采用針對ProGRP第48-52個氨基酸和第57-61個氨基酸的單克隆抗體，避開了凝血酶切位點(diǎn)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了可以同時滿足血清和血漿樣本進(jìn)行檢測。
卓明磊博士表示：“研究結(jié)果意味著以后我們判斷SCLC患者的療效有可能不再單純依賴于大型的CT儀器檢查，通過監(jiān)測ProGRP水平就可以幫助判斷部分患者的療效，既節(jié)約了醫(yī)療成本，也能降低反復(fù)進(jìn)行CT檢查給患者身體帶來的副作用。在SCLC患者的全程管理中，ProGRP檢測是一個非常重要的工具。”
肺癌基因分型是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵
近年來，臨床已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列肺癌的驅(qū)動基因，包括ALK、EGFR、BRAF、KRAS及HER2突變等。如果患者攜帶這些突變基因，那么他們就很有可能從靶向藥物的治療中獲益。肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療是精確診斷與靶向治療的結(jié)合。
研究證實(shí)，基因指導(dǎo)下的精準(zhǔn)醫(yī)療可有效延長肺癌患者的生存時間：在伴有已確定驅(qū)動突變的患者中，接受靶向治療者的生存時間較未接受靶向治療者長，多重基因組檢測有助于臨床醫(yī)生選擇適當(dāng)?shù)幕颊哌M(jìn)行靶向治療和臨床研究 。
以表皮生長因子受體（EGFR）為例，當(dāng)EGFR蛋白的第790氨基酸由T變成了M，即發(fā)生T790M突變，是酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療耐藥的主要原因 ，如果在適當(dāng)?shù)臅r候?qū)颊哌M(jìn)行T790M突變檢測，可用于指導(dǎo)下一步的治療方案選擇。
作為率先獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的EGFR基因突變檢測，羅氏診斷cobas® EGFR基因突變檢測是多個國際大型臨床研究中使用的伴隨診斷試劑。
此外，采用二代測序檢測血液中游離的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）可用于監(jiān)測非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的病程和判斷預(yù)后。
數(shù)據(jù)顯示，治療前以及治療6周后 ctDNA檢測結(jié)果為陰性的NSCLC患者生存期較長，證實(shí)ctDNA是NSCLC治療的預(yù)測基因 。
卓明磊博士指出：“精準(zhǔn)醫(yī)療可滿足為患者量身定制治療途徑的醫(yī)學(xué)需求，通過多種檢驗(yàn)手段進(jìn)行基因分型從而指導(dǎo)臨床治療。我們可能看到很多患者具有相同體征，或者都確診為肺癌，但他們可能攜帶有不同的基因突變或變異。”
“根據(jù)他們的基因檢測結(jié)果對這些患者進(jìn)行不同的分類，針對性地給予效果較好的靶向治療是肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展趨勢。相信未來肺癌將逐漸成為臨床可控的慢性疾病。”
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