近期有關(guān)肺癌的研究進(jìn)展一覽
時間：2017-06-27 09:27:23 來源：生物谷 點(diǎn)擊：
本期為大家?guī)淼氖欠伟┑陌l(fā)生、診斷與治療領(lǐng)域相關(guān)的最新研究進(jìn)展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
doi: 10.1172/JCI87724
基因p53在正常情況下能夠作為一種腫瘤抑制子，但當(dāng)其發(fā)生突變時就會參與近乎一半人類癌癥的發(fā)生和發(fā)展；近日，來自弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)Massey癌癥研究中心的研究人員通過研究揭示了肺癌細(xì)胞依賴于突變p53而發(fā)展的分子機(jī)制，相關(guān)研究或?yàn)楹笃陂_發(fā)新型有效的肺癌療法提供新的思路和希望。
每年，肺癌都會引發(fā)很多癌癥患者死亡，其中包括結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌等，據(jù)美國癌癥協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，2017年在美國將會有超過22萬新發(fā)的肺癌患者，當(dāng)然這需要研究人員快速開發(fā)出新型有效的療法來予以應(yīng)對。這項研究中，研究人員揭示了一種新型策略，通過阻斷名為ChK1的監(jiān)督蛋白的功能來抑制小鼠模型和培養(yǎng)中細(xì)胞系的肺癌的發(fā)展，蛋白質(zhì)ChK1能夠增加基因組復(fù)制的成功性。
研究者Deb說道，某些突變的p53不僅會放松腫瘤抑制的功能，還會或許致癌功能，這項研究中我們首次闡明了一種機(jī)制，即癌細(xì)胞如何依賴獲取p53基因的突變功能來得以生存和生長，基于相關(guān)的研究結(jié)果，我們或許就能夠開發(fā)出新型療法來殺滅攜帶突變p53的肺癌細(xì)胞，同時還并不會損傷健康組織。
本文研究的關(guān)鍵就是在細(xì)胞生長過程中基因組的復(fù)制，所有細(xì)胞都會通過這一過程來進(jìn)行DNA復(fù)制以及細(xì)胞分裂，而且循環(huán)中的每一個階段對于細(xì)胞基因組復(fù)制、細(xì)胞分裂等關(guān)鍵過程都非常重要。通過研究癌細(xì)胞的基因組，研究人員就發(fā)現(xiàn)，突變的p53基因能夠產(chǎn)生過量的ChK1和細(xì)胞周期蛋白A蛋白，這些蛋白能夠幫助調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)展和ChK1的功能，尤其是能夠幫助抑制復(fù)制叉的"崩塌"；在細(xì)胞分裂之前，我們的基因組必須從預(yù)先設(shè)定好的復(fù)制起點(diǎn)來進(jìn)行復(fù)制從而制造子代細(xì)胞的拷貝；新復(fù)制的DNA會沿著親本基因組的復(fù)制叉開始進(jìn)行復(fù)制，而且多個監(jiān)督蛋白（比如ChK1）在DNA復(fù)制完成之前還能夠抑制新形成的復(fù)制叉"崩塌"，當(dāng)復(fù)制叉"崩塌"時，細(xì)胞分類就不會完成，而且細(xì)胞會死亡。
抑制ChK1蛋白往往被用來抑制癌細(xì)胞的生長，然而其目前在臨床試驗(yàn)中很少有成功的案例，本文研究結(jié)果表明，ChK1抑制子或許能夠有效阻斷獲取突變p53功能的患者機(jī)體中癌細(xì)胞的繁殖，因此，ChK1抑制子目前或許還并不能夠用于合適的癌癥群體。最后研究者Deb表示，下一步我們計劃開發(fā)新型策略，利用本文的研究發(fā)現(xiàn)來阻斷攜帶突變p53的肺癌的擴(kuò)散，由于p53在很多種癌癥中都會發(fā)生突變，因此本文研究或能夠幫助指導(dǎo)多種不同類型癌癥患者的治療。
doi:10.1038/ng.3892
近日，一項刊登在國際雜志Nature Genetics上的研究報告中，來自多倫多大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員進(jìn)行了一項大型的全基因組關(guān)聯(lián)性研究，他們利用多個癌癥研究機(jī)構(gòu)所開發(fā)的基因分型平臺鑒別出了肺癌的新型易感性位點(diǎn)。
盡管吸煙是引發(fā)肺癌的主要風(fēng)險因子，但過去研究結(jié)果表明，肺癌的遺傳性或許占到了18%；當(dāng)然此前的全基因組關(guān)聯(lián)性研究中，研究人員也鑒別出了多個肺癌易感位點(diǎn)，但研究者對于大部分疾病遺傳性都無法解釋，本文研究中研究人員就在該項研究上取得了重大突破。
這項研究中，研究人員對有現(xiàn)有數(shù)據(jù)的歐洲個體進(jìn)行研究（包括14803名研究對象和12262名對照個體），最終他們鑒別出了18個疾病易感位點(diǎn)，其中包括10個新型位點(diǎn)；這些新型位點(diǎn)能夠揭示出肺腺癌和鱗狀肺癌兩種肺癌亞型之間風(fēng)險模式的驚人變化，其中4個位點(diǎn)和總體的肺癌相關(guān)，6個位點(diǎn)和肺腺癌直接相關(guān)，研究者還發(fā)現(xiàn)，和端粒功能相關(guān)的多個基因的突變或許在誘發(fā)肺腺癌風(fēng)險上扮演著關(guān)鍵角色（并非鱗狀肺癌風(fēng)險）。
研究者Amos說道，讓我們非常激動的是這項研究的規(guī)模以及所發(fā)現(xiàn)的影響肺癌風(fēng)險的基因都是此前其他研究人員并未報道過的；本文研究或能幫助我們闡明影響肺癌風(fēng)險的新機(jī)制；尤其是研究人員鑒別出了多個影響細(xì)胞端粒功能的新型突變，這些突變能夠直接影響肺腺癌的風(fēng)險。
此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，影響肺癌風(fēng)險的煙堿性受體亞單位周圍的突變以及吸煙似乎會對機(jī)體小腦產(chǎn)生一定的影響，研究人員很少發(fā)現(xiàn)小腦能夠參與影響機(jī)體的成癮行為；后期研究人員還需要進(jìn)行更為深入的研究來理解靶向基因在影響肺癌風(fēng)險、吸煙行為和吸煙效應(yīng)上所扮演的角色。
對III期CONVERT臨床試驗(yàn)進(jìn)行的后期亞分析（subanalysis）證實(shí)白細(xì)胞增強(qiáng)藥物（blood cell boosting drug）在小細(xì)胞癌（small cell lung cancer, SCLC）同步化放療期間是安全的。相關(guān)亞分析結(jié)果發(fā)表在歐洲肺癌會議（European Lung Cancer Conference, ELCC）上。
英國克里斯蒂國家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)基金會（Christie NHS Foundation Trust）腫瘤內(nèi)科醫(yī)生Fabio Gomes博士說，"對局限期SCLC的最佳治療是同步化放療。這種強(qiáng)化治療的療效伴隨著更大的毒性（主要是在血液、食管和肺部中發(fā)生的）。這意味著這種療法并不適合每名病人，而且更多的病人將努力按照計劃開展治療。"
粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）經(jīng)常作為一種支持性措施被用來促進(jìn)中性粒細(xì)胞存活、增殖和分化。預(yù)期的中性粒細(xì)胞減少并不那么嚴(yán)重，而且病人更快地恢復(fù)，從而降低他們的傳染性并發(fā)癥風(fēng)險。然而，在SCLC同步化放療期間，它的使用是存在爭議的，而且美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）并不推薦經(jīng)常使用它。這是因?yàn)樵?989年到1991年期間針對215名符合條件的病人開展的一項隨機(jī)臨床試驗(yàn)已表明在同步化放療期間，當(dāng)使用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）時，發(fā)生的重度血小板減少、嚴(yán)重貧血、肺部并發(fā)癥和中毒死亡顯著增加。
Gomes說，"自從這項可能影響集落刺激因子在這種情形下使用安全性的臨床試驗(yàn)在1995年發(fā)布以來，兩個重大的變化發(fā)生了。首先，這項臨床試驗(yàn)是針對GM-CSF進(jìn)行測試的。GM-CSF作用于一種以上的血細(xì)胞譜系，而且如今是不常使用的。其次，自從那時以來，現(xiàn)代的放療技術(shù)進(jìn)展迅速，變得更加精準(zhǔn)，這會降低中毒風(fēng)險。"
這項III期CONVERT臨床試驗(yàn)招募了547名局限期SCLC病人，這些病人接受同步化放療，隨機(jī)地接受每日一次或每日兩次的放療。這兩個病人組在總生存期上并不存在差異。
這項臨床試驗(yàn)允許使用G-CSF，而且在這種治療的某個時間點(diǎn)上，大約40%的病人接受它的使用。對如今在在歐洲肺癌會議上發(fā)表的分析結(jié)果，這些研究人員比較了在同步放化療期間接受G-CSF使用的病人和不接受G-CSF使用的病人的中毒情形和治療結(jié)果。
他們證實(shí)在治療期間接受G-CSF使用的病人當(dāng)中，重度血小板減少和嚴(yán)重貧血的發(fā)生幾率幾乎增加一倍，分別為30%和20%，然而，這些幾率低于之前報道的情形。這隨后顯著高地采用進(jìn)一步的支持性措施，如血小板和輸血。然而，在肺部并發(fā)癥或生存期上，并不存在差別。
Gomes說，"G-CSF并沒有對這些病人的治療結(jié)果產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響，這是非常令人欣慰的。在整個治療期間，一種適當(dāng)?shù)闹С中源胧┛善胶飧叩难褐卸尽?quot;
他繼續(xù)說道，"我們從這種分析中作出結(jié)論：在胸部放療期間，使用G-CSF是安全的，而且應(yīng)當(dāng)促進(jìn)病人接受計劃的同步化放療完整療程，實(shí)現(xiàn)盡可能最好的益處。當(dāng)在這種情形下有需要時，這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)讓臨床醫(yī)生有信心使用G-CSF。我們旨在在今年晚些時候發(fā)布完整的分析結(jié)果，這可能希望有助于改變當(dāng)前的指導(dǎo)方針。"
對這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行評論時，瑞士HFR-H?pital Cantonal 醫(yī)學(xué)腫瘤科高級顧問 Stefan Zimmermann 博士說，"腫瘤醫(yī)師確實(shí)需要G-CSF來緩解中性粒細(xì)胞減少，增加化療運(yùn)送和依從性，但是及時采取的同步治療的有益效果超過了中毒風(fēng)險。"
他繼續(xù)說道，"在這種研究中，使用G-CSF并不導(dǎo)致肺炎風(fēng)險增加，但是重度血小板減少的發(fā)生率是令人擔(dān)憂的。使用G-CSF有利于無進(jìn)展生存期和總生存期。我們能夠作出結(jié)論，利用G-CSF對發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少進(jìn)行一次或二級預(yù)防是合理的，但是具有更高血小板減少風(fēng)險的病人應(yīng)該謹(jǐn)慎地接受治療。"
doi:10.1172/JCI89548
細(xì)胞不斷地利用分子開關(guān)（磷酸分子）開啟和關(guān)閉蛋白表達(dá)，也因此，這種分子開關(guān)成為常見的藥物靶標(biāo)。在一項新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)利用一種新的小分子直接激活一種腫瘤抑制蛋白可阻止小鼠中的肺癌生長。相關(guān)研究結(jié)果于2017年5月15日發(fā)表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標(biāo)題為"Activation of tumor suppressor protein PP2A inhibits KRAS-driven tumor growth"。
美國凱斯西儲大學(xué)的GouthamNarla博士說，"我們當(dāng)前擁有的治療我們的癌癥患者的所有藥物都是靶向激酶，即將磷酸分子附著到蛋白上的酶。但是，與這同樣重要的是，還存在移除磷酸分子的酶（即磷酸酶）。"
一種被稱作PP2A的磷酸酶能夠通過移除附著到腫瘤蛋白上的磷酸分子來關(guān)閉它們的表達(dá)。但是，根據(jù)Narla博士的說法，"這種腫瘤抑制蛋白的表達(dá)在幾乎每種主要的癌癥中都被關(guān)閉。它的失活是一種正常的細(xì)胞變成癌細(xì)胞所必不可少的。"
Narla和他的團(tuán)隊決定采取一種非常規(guī)的癌癥藥物開發(fā)方法：尋找直接靶向PP2A的分子以便重新激活它的腫瘤抑制性質(zhì)。
54名研究人員合作篩選了一系列藥物類似的分子是否能夠重新激活肺癌細(xì)胞中的PP2A和阻止小鼠體內(nèi)的肺癌腫瘤生長。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)一種特定的原型藥物能夠附著到PP2A蛋白的一個亞基上，有效地激活這種酶。正如Narla博士所解釋的那樣，這項研究是首次利用一種小分子直接激活一種移除磷酸分子的酶。
在實(shí)驗(yàn)室模型（包括臨床前肺癌細(xì)胞模型和小鼠模型）中，這種原型藥物也阻止肺癌細(xì)胞增殖。接受這種原型藥物注射的小鼠具有更少的肺癌腫瘤，而且也不會經(jīng)歷體重減少或與其他癌癥藥物相關(guān)的行為異常。在小鼠模型中，這種原型藥物的療效可與當(dāng)前用來延緩肺癌進(jìn)展的組合藥物不相上下。
為了證實(shí)這種原型藥物在哪兒結(jié)合到PP2A上，這些研究人員也培育出在假定的藥物結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生特定突變的肺癌細(xì)胞?；忌嫌蛇@些突變的肺癌細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤的小鼠并不受益于這種原型藥物，這是因?yàn)檫@種原型藥物不能夠結(jié)合和重新激活PP2A。
Narla注意到，"大約有2000多篇論文探究了PP2A在癌癥中的作用。在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、兒童癌癥、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中，每種主要的癌癥都涉及這種蛋白的失活。允許我們激活它表達(dá)的分子有潛力在一系列癌癥患者體內(nèi)發(fā)揮作用。"
Narla補(bǔ)充道，"我們正在一系列的動物模型中測試我們的原型藥物。如果事情繼續(xù)進(jìn)展良好，那么我們希望在下一年利用這種原型藥物開展臨床試驗(yàn)。我們的初步臨床試驗(yàn)將會是比較廣泛的，將會涵蓋許多不同類型的癌癥患者，包括肺癌患者。"
這項研究是在臨床前肺癌細(xì)胞模型和小鼠模型中開展的，所獲得的研究結(jié)果可能不一定適用于人肺癌。再者，小鼠接受肺癌腫瘤移植，而不是它們自己產(chǎn)生這種腫瘤，而且它們接受這種原型藥物治療僅四周的時間。這種原型藥物的長期治療效果仍然是未知的。
doi:10.1038/nature22334
肺腺癌是一種侵襲性肺癌，大約占美國肺癌病例的40%。據(jù)認(rèn)為，它是由良性的肺腺瘤產(chǎn)生的。
如今，在一項新的研究中，來自美國麻省理工學(xué)院的研究人員在肺癌進(jìn)化中鑒定出一個重大的分子開關(guān)。當(dāng)肺癌模式小鼠體內(nèi)的肺腺瘤轉(zhuǎn)化為肺腺癌時，這個開關(guān)會處于開啟狀態(tài)。他們也發(fā)現(xiàn)阻斷這個開關(guān)會阻止肺腺瘤變得更具侵襲性。他們說，因此，干擾這個開關(guān)的藥物可能適合用于治療早期肺癌。相關(guān)研究結(jié)果于2017年5月10日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為"A Wnt-producing niche drives proliferative potential and progression in lung adenocarcinoma"。
論文通信作者、麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所主任Tyler Jacks說，"當(dāng)腫瘤由良性狀態(tài)轉(zhuǎn)化到惡性狀態(tài)時，理解激活的分子通路對治療產(chǎn)生重要的影響。這些發(fā)現(xiàn)也有助開發(fā)阻止或干擾晚期疾病產(chǎn)生的方法。"
當(dāng)肺腺瘤中的一小部分細(xì)胞開始變得像干細(xì)胞時，這個開關(guān)就處于開啟狀態(tài)，從而允許它們無限制地產(chǎn)生新的癌細(xì)胞群體。
論文第一作者、麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所博士后研究員TuomasTammela說，"它看來好像是這些干細(xì)胞是腫瘤生長的發(fā)動機(jī)。它們被賦予非常強(qiáng)健的增殖潛力，它們產(chǎn)生其他的癌細(xì)胞，而且也產(chǎn)生更多的干細(xì)胞樣細(xì)胞（stem-like cell）。"
腫瘤干細(xì)胞
在這項研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)著重關(guān)注一種被稱作Wnt的細(xì)胞信號通路的作用。這個通路通常在胚胎發(fā)育期間處于活性狀態(tài)，不過它在一小群成體干細(xì)胞（能夠產(chǎn)生特定的組織，如腸道內(nèi)壁）中也是有活性的。
Wnt通路的一個重大作用是維持細(xì)胞處于干細(xì)胞樣狀態(tài)，因此這些研究人員猜測Wnt可能參與早期肺腺瘤變成肺腺癌時發(fā)生的快速增殖。
這些研究人員以經(jīng)過基因改造患上肺腺瘤的小鼠為研究對象探究了這個問題。這些小鼠通常會進(jìn)展到肺腺癌。在這些小鼠體內(nèi)，他們發(fā)現(xiàn)Wnt信號在肺腺瘤中是沒有活性的，但是在這個轉(zhuǎn)化期間，大約5%～10%的肺腺瘤細(xì)胞會激活Wnt通路。這些細(xì)胞隨后會無限制地產(chǎn)生新的癌細(xì)胞。
此外，大約30%～40%的肺腺瘤細(xì)胞開始產(chǎn)生構(gòu)建一種"微環(huán)境（niche）"的化學(xué)信號。這種微環(huán)境是維持細(xì)胞處于干細(xì)胞樣狀態(tài)所必需的一種局部環(huán)境。
Tammela說，"如果你從這種微環(huán)境中取出干細(xì)胞，那么它快速地喪失這種干性（stem-ness）。你具有一種形成這種微環(huán)境的細(xì)胞類型，你然后才具有另一種接受這種微環(huán)境信號并且表現(xiàn)得像干細(xì)胞那樣的細(xì)胞類型。"
盡管在一些其他的癌癥（包括結(jié)腸癌）中，已發(fā)現(xiàn)Wnt促進(jìn)腫瘤形成，但是這項研究指出它在肺癌、可能在胰腺癌等其他癌癥中發(fā)揮著一種新的作用。
Tammela說，"這一發(fā)現(xiàn)的新穎之處在于這個通路不是腫瘤促進(jìn)物，但是它修飾這些癌細(xì)胞的特征。它定性地改變癌細(xì)胞的表現(xiàn)方式。"
靶向Wnt
當(dāng)這些研究人員讓這些小鼠服用一種干擾Wnt蛋白的藥物（一種Wnt抑制劑）時，他們發(fā)現(xiàn)它們的肺腺瘤停止生長，而且它們的生存期增加了50%。再者，當(dāng)這些經(jīng)過治療的腫瘤細(xì)胞移植到另一種動物體內(nèi)時，它們都不能夠產(chǎn)生新的腫瘤。
這些研究人員也分析了人肺腺癌樣品，結(jié)果發(fā)現(xiàn)70%的樣品存在Wnt激活，而且80%的樣品具有激活Wnt活性的微環(huán)境細(xì)胞。他們說，這些發(fā)現(xiàn)提示著在早期肺癌病人體內(nèi)測試Wnt抑制劑可能是值得的。
這些研究人員也正在開發(fā)以更加靶向的方式運(yùn)送Wnt抑制劑的方法以便避免這些藥物帶來的一些副作用。另一種可能避免副作用的方法是開發(fā)更加特異性的僅靶向在肺腺癌中有活性的Wnt蛋白的抑制劑。他們在這項研究中使用的這種抑制劑靶向所有的19種Wnt蛋白，而且它如今用于治療其他癌癥的臨床試驗(yàn)中。
doi: 10.1016/j.celrep.2017.03.042
日前，一項刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌小鼠模型中新鑒別出的一種分子鏈或許提供了治療前列腺癌及其它癌癥的新型靶點(diǎn)。
研究者表示，蛋白質(zhì)PKCε的過表達(dá)以及腫瘤抑制自Pten的缺失或許會誘發(fā)前列腺癌的進(jìn)展，這種致死性的組合往往會誘發(fā)促癌分子CXCL13水平的升高，當(dāng)研究者特意阻斷CXCL13或CXCL5的表達(dá)時，其所吸附的細(xì)胞表面受體、小鼠前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移以及腫瘤形成特性就會被損傷。
研究者Kazanietz說道，本文研究除了能夠提供證據(jù)來揭示PKCε所誘發(fā)的癌癥惡性循環(huán)外，本文研究還發(fā)現(xiàn)阻斷CXCL13-CXCL5分子或許就能夠幫助開發(fā)一種新型的癌癥療法；研究者計劃鑒別新型化合物來阻斷CXCL13或CXCL5分子，從而幫助開發(fā)潛在的抗癌之際，同時研究者還發(fā)現(xiàn)，血液中CXCL13分子的水平或許能夠用作一種生物標(biāo)志物來幫助測定患者機(jī)體中前列腺癌進(jìn)展的精確狀態(tài)。
下一步研究者將會通過深入研究闡明如何干擾來自癌細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境附近細(xì)胞的CXCR5/CXCL13，腫瘤微環(huán)境附近也會誘發(fā)癌癥生長和發(fā)展。如今胸肺科醫(yī)生和腫瘤學(xué)家都發(fā)現(xiàn)肺癌患者機(jī)體中PKCε蛋白會進(jìn)行過表達(dá)，但他們并不理解確切的分子事件結(jié)果，一般而言，較高水平的PKCε蛋白往往和患者預(yù)后較差直接相關(guān)。
最后研究者Kazanietz說道，基于本文研究結(jié)果我們在肺癌領(lǐng)域研究或許取得了新的發(fā)現(xiàn)，后期我們還將會進(jìn)行深入的聯(lián)合研究來開發(fā)治療前列腺癌和肺癌的新型療法或藥物制劑。
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-3072
對于發(fā)生ALK重排的非小細(xì)胞肺癌患者來說， 他們對crizotinib這種藥物的臨床應(yīng)答持續(xù)時間和藥物作用強(qiáng)度都不可預(yù)測，幾乎所有病人最終都會產(chǎn)生抵抗。
在一項新研究中，來自法國的研究人員評估了存在異常ALK-FISH模式的循環(huán)腫瘤細(xì)胞是否能夠預(yù)測接受crizotinib治療的ALK重排病人的無進(jìn)展生存時間。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上。
在這項研究中，研究人員將39名存在ALK重排的非小細(xì)胞肺癌病人納入研究隊列，這些病人接受crizotinib治療用以作為ALK抑制劑。研究人員收集了基線和crizotinib治療兩月以后的病人血液樣本，利用免疫熒光染色結(jié)合過濾濃縮的方法，在循環(huán)腫瘤細(xì)胞中檢測了異常的ALK-FISH模式。
研究人員根據(jù)ALK重排情況以及ALK-CNG信號將循環(huán)腫瘤細(xì)胞歸類成不同的亞群。他們發(fā)現(xiàn)ALK重排或ALK-CNG循環(huán)腫瘤細(xì)胞的基線數(shù)目與無進(jìn)展生存時間并無顯著性關(guān)聯(lián)。但是他們觀察到接受crizotinib治療之后ALK-CNG循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)目的減少與更長的無進(jìn)展生存時間存在顯著關(guān)聯(lián)性。
研究人員還通過多變量分析發(fā)現(xiàn)ALK-CNG循環(huán)腫瘤細(xì)胞的動態(tài)改變是與無進(jìn)展生存時間有關(guān)的最強(qiáng)因素。有研究表明ALK-CNG是腫瘤對crizotinib獲得抵抗的重要機(jī)制之一。
這項研究的結(jié)果表明ALK-CNG循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)目的動態(tài)變化可能是一個具有預(yù)測作用的生物標(biāo)記物，可用以評估crizotinib對ALK重排非小細(xì)胞肺癌病人的治療效果。對循環(huán)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行的系列分子分析表明未來有望實(shí)現(xiàn)對病人進(jìn)行實(shí)時監(jiān)控以及對病人進(jìn)行臨床結(jié)果預(yù)測。
近日，在歐洲肺癌大會（ELCC）上報道的一項研究顯示，白細(xì)胞計數(shù)可以用來預(yù)測肺癌患者是否會從免疫治療中獲益。ELCC 是歐洲肺癌領(lǐng)域醫(yī)學(xué)專業(yè)人員的重要科學(xué)交流學(xué)術(shù)會議。它由歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（ESMO）和國際肺癌研究協(xié)會 (IASLC) 組織。ELCC 提供了對胸部惡性腫瘤最新知識的全面多學(xué)科概述，涵蓋了預(yù)防、篩查、診斷、治療方式等各個方面，以及基礎(chǔ)、臨床和轉(zhuǎn)化研究的結(jié)果，由國際頂尖專家參加且作報告介紹。
該研究主要作者、意大利帕爾馬大學(xué)醫(yī)院（University Hospital of Parma）DMT 胸腫瘤外科 Marcello Tiseo 博士說："免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如 nivolumab 單抗和 pembrolizumab 單抗，顯著提高非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的總體生存率。研究人員正在尋找一種預(yù)測性生物標(biāo)志物來選擇將受益于這種治療的患者，以避免對部分不反應(yīng)患者產(chǎn)生不必要的藥物毒性和資源浪費(fèi)。"
他繼續(xù)說道："腫瘤組織活檢中的 PD-L1 表達(dá)量被用于選擇適當(dāng)?shù)幕颊撸摲桨覆煌耆珳?zhǔn)確，可能是因?yàn)樗荒芊从吵鰟討B(tài)的免疫反應(yīng)。血液中的生物標(biāo)志物更容易獲得，可能是更好的免疫反應(yīng)指標(biāo)。"
本研究評估了白細(xì)胞計數(shù)能否預(yù)測肺癌患者是否對 nivolumab 單抗治療有反應(yīng)。該研究涉及了 54 名 NSCLC 患者，每 14 天接受一次劑量為 3mg/kg 的 nivolumab。白細(xì)胞計數(shù)在基線水平，第二次 nivolumab 療程循環(huán)后和第四次 nivolumab 循環(huán)后進(jìn)行。研究人員比較了針對 nivolumab 應(yīng)答者與非應(yīng)答者的白細(xì)胞計數(shù)，他們發(fā)現(xiàn)，在基線和治療期間，白細(xì)胞計數(shù)可以預(yù)測患者是否會對 nivolumab 單抗治療作出反應(yīng)。在基線水平時，應(yīng)答者體內(nèi)天然殺傷細(xì)胞的數(shù)量和濃度增高，治療期間天然殺傷細(xì)胞數(shù)量也有所增加。對 nivolumab 單抗有反應(yīng)的患者也具有更多數(shù)目和更高濃度的 CD8 陽性 T 細(xì)胞，它們表達(dá) PD-1。
Marcello Tiseo 博士說："自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量和功能以及 CD8 陽性 T 細(xì)胞中 PD- 1 表達(dá)的頻率可能是晚期 NSCLC 中 nivolumab 治療的預(yù)測生物標(biāo)志物。鑒定出一組血液預(yù)測生物標(biāo)志物將能夠早期確定最有可能受益于抗 PD- 1 和抗 PD-L1 治療的患者。"
瑞士 HFR - H？pital Cantonal 醫(yī)學(xué)腫瘤科的高級顧問 Stefan Zimmermann 博士在評論該發(fā)現(xiàn)時表示："在目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時代，我們迫切需要適當(dāng)?shù)念A(yù)測性生物標(biāo)志物來選擇將會受益于特定治療的患者。這項研究發(fā)現(xiàn)，某些白細(xì)胞的基線水平確實(shí)在預(yù)測肺癌患者的免疫治療反應(yīng)中起作用。我們應(yīng)該在未來的臨床試驗(yàn)中研究這些新因素，連同腫瘤 PD-L1 表達(dá)量和構(gòu)成癌癥免疫圖譜的其他標(biāo)志物一起，預(yù)測患者是否能從治療中受益。"
doi:10.1016/j.cell.2017.04.014
免疫療法已在晚期肺癌患者中取得顯著的療效。如今，在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)免疫療法在治療新確診的肺癌患者中也有巨大的希望，在這種致命性的疾病有機(jī)會站穩(wěn)腳跟之前阻止它，從而提供一種潛在的治愈方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年5月4日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為"Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses"。
西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院蒂施癌癥研究所（Tisch Cancer Institute）的研究人員發(fā)現(xiàn)在允許免疫療法讓一些晚期肺癌患者病情好轉(zhuǎn)的免疫細(xì)胞當(dāng)中，一些相同的免疫細(xì)胞在這種疾病剛站穩(wěn)腳跟時也是存在的。論文通信作者、蒂施癌癥研究所腫瘤科學(xué)教授、主任醫(yī)師（血液學(xué)與內(nèi)科腫瘤學(xué)）Miriam Merad博士說，在此之前，人們對早期肺癌中的免疫反應(yīng)知之甚少。
當(dāng)肺癌患者接受外科手術(shù)移除癌變病灶時，Merad博士及其團(tuán)隊獲得這些患者的肺瘤樣品、周圍的健康肺組織樣品以及血液樣品，并且立即在細(xì)胞水平上分析這些樣品，從而繪制存在的免疫系統(tǒng)組分圖譜。
Merad團(tuán)隊設(shè)計出一種條形碼方法：給每個樣品中的細(xì)胞附著一種不同的金屬同位素，從而允許將這些樣品匯集在一起以便對來自這三種組織類型的細(xì)胞同時進(jìn)行分析。他們將這種條形碼方法與多尺度免疫分析（multiscale immune profiling）結(jié)合在一起，從而繪制出完整的免疫細(xì)胞圖譜，以便尋找腫瘤驅(qū)動的變化。這些變化將容易受到靶向免疫療法的影響。
對這些樣品的分析結(jié)果表明I期肺癌病灶已存在免疫系統(tǒng)組分，這些組分可能破壞抗腫瘤T細(xì)胞抵抗癌癥的能力。這些單細(xì)胞分析結(jié)果史無前例地詳細(xì)揭示出腫瘤驅(qū)動的免疫變化，從而提供一種強(qiáng)大的工具在未來開發(fā)新的免疫療法，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑，特別是那些靶向讓癌癥免受免疫系統(tǒng)傷害的PD-1和PD-L1蛋白的免疫檢查點(diǎn)抑制劑；經(jīng)證實(shí)這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑在治療晚期癌癥中已表現(xiàn)出巨大的希望。
Merad博士說，"免疫療法主要用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌，但是它在治療早期腫瘤中的益處仍是未知的。早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療通常是利用外科手術(shù)切除病灶，有時還伴隨著化療和放療。我們的研究揭示出早期肺部病灶大量地浸潤著很多不同的免疫細(xì)胞，這提示著免疫療法也可能用于治療極其早期的病灶，并且潛在地開發(fā)出一種治愈方法，從而在癌癥真正地在肺部站穩(wěn)腳跟之前阻止它。"
這項新的研究還鑒定出許多額外的免疫治療靶標(biāo)，從而增加顯著受益于免疫療法的患者人數(shù)。就目前而言，這些受益于免疫療法的患者的人數(shù)仍然比較少。當(dāng)前，這項研究正被用于開展針對早期肺癌患者的免疫療法臨床試驗(yàn)。
Merad博士說，"大約50%的小細(xì)胞肺癌病灶患者會復(fù)發(fā)。當(dāng)肺癌進(jìn)入晚期時，化療并沒有很大的成功率，因此知道如何攻擊早期的肺癌可能對復(fù)發(fā)的病人數(shù)量和他們的總生存期產(chǎn)生重大的影響。我們的研究進(jìn)一步證實(shí)了免疫治療試劑在治療早期癌癥上是最為高效的，特別是對從未接受化療的患者而言。
doi:10.1038/ncomms14922.
日前，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究研究報告中，來自肯塔基大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，在特定的遺傳狀況下，一種非小細(xì)胞肺癌或許或轉(zhuǎn)變成為另外一種肺癌亞型。
肺癌的譜系開關(guān)會對一些癌癥療法產(chǎn)生耐藥性，這項研究中，研究人員具體檢測了這種譜系開關(guān)發(fā)生的機(jī)制。此前研究中，研究人員并不清楚成年人肺部中哪種細(xì)胞是引發(fā)非小細(xì)胞肺癌兩種主要亞型的細(xì)胞起源，這兩種主要的肺癌亞型分別為腺癌和鱗狀細(xì)胞癌；同樣地，研究人員也并不清楚這種不同肺癌亞型之間DNA組裝的差異所在。肺部腺癌的存在在臨床上被定義為所有腺癌病變都存在，而且相同的腫瘤中會出現(xiàn)鱗狀損傷的明顯分層，這就表明，肺腺癌和鱗狀細(xì)胞癌或許來自于肺部組織中相同的細(xì)胞，但目前研究人員缺乏明確的證據(jù)來對此進(jìn)行證實(shí)。
這項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，肺腺癌細(xì)胞能夠以特殊的方式對DNA進(jìn)行重新組裝來轉(zhuǎn)化成為肺部鱗狀細(xì)胞癌，通過對腺癌肺部腫瘤的小鼠模型進(jìn)行研究，研究人員將其同人類腺癌肺部腫瘤進(jìn)行了對比證實(shí)了這種遺傳性所在，人類的腺癌肺部腫瘤同小鼠在遺傳性上相同，其中包括癌基因KRAS的激活以及腫瘤抑制自Lkb1的剔除；隨后研究人員進(jìn)行移植試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在小鼠機(jī)體中，已經(jīng)建立的肺部腺癌腫瘤能夠過渡成為肺部鱗狀細(xì)胞癌。
隨后研究人員分離到了不同的肺部細(xì)胞，研究表明，僅有特定的肺部細(xì)胞能夠產(chǎn)生具有譜系開關(guān)特性的肺部腫瘤。研究者Christine Fillmore Brainson教授表示，本文研究數(shù)據(jù)讓我們非常激動，我們發(fā)現(xiàn)肺部組織中的細(xì)胞能夠產(chǎn)生腺癌腫瘤，同時我們所利用的轉(zhuǎn)化分離細(xì)胞的技術(shù)也能夠應(yīng)用于多種肺癌魔性的深入研究中。當(dāng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑療法失敗后，很多腫瘤學(xué)家觀察到了譜系開關(guān)的存在，這種療法在臨床上往往會進(jìn)行第二活檢，然而通常在化療后第二活檢往往無法進(jìn)行，研究者認(rèn)為這種實(shí)踐或許能夠修訂我們對化療耐受性具體機(jī)制的理解。
最后研究者Brainson指出，如今我們闡明了譜系開關(guān)的分子機(jī)制，我們也將開始深入探究如何操控這種機(jī)制來開發(fā)出治療肺癌的新型個體化療法。
