FDA在2015年時(shí)給予該聯(lián)合治療方案突破性療法資格，以加速臨床試驗(yàn)速度。4月份，歐盟批準(zhǔn)了dabrafenib聯(lián)合trametinib在NSCLC中的適應(yīng)癥。
FDA也同時(shí)批準(zhǔn)了Oncomine DX Target Test（一個(gè)二代基因測(cè)序檢測(cè)）用于篩查NSCLC患者的BRAF，ROS1和EGFR突變。
FDA表示，這是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可篩查多個(gè)標(biāo)志物的腫瘤二代基因測(cè)序檢測(cè)。
聯(lián)合方案的批準(zhǔn)基于一項(xiàng)3個(gè)隊(duì)列，多中心，非隨機(jī)，開(kāi)放標(biāo)簽的針對(duì)Ⅳ期NSCLC研究。
主要內(nèi)容
在該Ⅱ期研究中，入組了36名初治，57名既往接受過(guò)治療的Ⅳ期NSCLC患者，接受Dabrafenib 150mg bid聯(lián)合trametinib 2mg qd的治療。
主要研究終點(diǎn)為研究者評(píng)估的客觀緩解率（ORR）。既往治療包括至少1次的含鉑兩藥化療，1/3的患者接受了至少2線的化學(xué)治療。 中位隨訪時(shí)間為9個(gè)月。
主要結(jié)果
在初治組中，患者ORR達(dá)61.1%（95%CI, 43.5-76.9），68%的患者仍未出現(xiàn)進(jìn)展。
在批準(zhǔn)時(shí)，初治患者未達(dá)到DoR和PFS的終點(diǎn)。但是在客觀緩解的患者中，59%的患者DoR超過(guò)6個(gè)月。
既往治療組中，患者ORR高達(dá)63%（95% CI, 49-76）。在該組中緩解是可持續(xù)的，中位DoR為12.6個(gè)月（95 CI, 6.9-16.0）。
該結(jié)果是對(duì)去年ASCO上就做出匯報(bào)的，發(fā)表在Lancet Oncology上結(jié)果的進(jìn)一步更新。
當(dāng)時(shí)發(fā)表的結(jié)果為11.6個(gè)月的隨訪后，聯(lián)合治療的ORR達(dá)63.2%（95% CI，49.3-75.6），中位DoR為9.0個(gè)月（95% CI, 6.9-18.3）。
以疾病穩(wěn)定≥12周為標(biāo)準(zhǔn)，疾病控制率為79%（95% CI, 66-89）。中位PFS為9.7個(gè)月（95% CI, 6.9-19.6）。
2名患者達(dá)完全緩解（CR），在2015年10月隨訪截止時(shí)，仍有50%左右的患者持續(xù)緩解。
安全性方面，發(fā)生率＞20%的不良反應(yīng)分別為發(fā)熱、疲乏、惡心、嘔吐、腹瀉、皮膚干燥、食欲下降、水腫、皮疹、寒戰(zhàn)、出血、咳嗽和呼吸困難。
最常見(jiàn)的3/4級(jí)毒性為發(fā)熱、疲乏、呼吸困難、嘔吐、皮疹、出血和腹瀉。
絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常均為1/2度，最常見(jiàn)的（≥5%）化驗(yàn)異常結(jié)果為低鈉血癥、淋巴細(xì)胞減少、貧血、高血糖、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、堿性磷酸酶下降和轉(zhuǎn)氨酶升高。
在該研究的另一個(gè)隊(duì)列中，78名既往接受過(guò)治療的BRAF V600E突變患者接受了單藥dabrafenib治療。
該隊(duì)列的ORR為27%，中位PFS為5.5個(gè)月，中位DoR為9.9個(gè)月。
小結(jié)
Dabrafenib和trametinib分別是抑制RAS/RAF/MEK/ERK通路中的BRAF和MEK1/2靶點(diǎn)的激酶抑制劑。
FDA和EU在2014年、2015年已經(jīng)分別批準(zhǔn)了兩藥在黑色素瘤中的適應(yīng)癥。
據(jù)相關(guān)藥企的首席執(zhí)行官（CEO）Strigini在新聞發(fā)布會(huì)上表示：“BRAF V600E突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療的反應(yīng)較差，急需靶向藥物的上市。”
哈佛醫(yī)學(xué)院的Johnson教授稱，“Dabrafenib聯(lián)合trametinib藥物的上市使BRAF V600E成為繼EGFR，ALK和ROS-1后第4個(gè)可以在NSCLC中指導(dǎo)用藥的生物標(biāo)志物。”
Johonson指出，“這是肺癌靶向治療領(lǐng)域的另一項(xiàng)里程碑，說(shuō)明我們對(duì)腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因和相對(duì)應(yīng)的治療方法有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)”。
信源：
1.Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. An open-label phase II trial of dabrafenib (D) in combination with trametinib (T) in patients (pts) with previously treated BRAF V600E–mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC; BRF113928). J Clin Oncol. 2016;34 (suppl; abstr 107).
2.Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAFV600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial [published online June 6, 2016]. Lancet Oncol. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30146-2.
