作者 曾慶磊 李冰 付艷玲 張學(xué)秀 金磊 張紀(jì)元 楊斌 王立峰 張政 王福生 余祖江
解放軍第302醫(yī)院感染性疾病診療與研究中心 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科
我們用解放軍第302醫(yī)院和鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的住院患者數(shù)據(jù)庫設(shè)計了一個回顧性的隊(duì)列研究，用于分析一些可能促進(jìn)或延緩疾病進(jìn)展的因素與慢性丙型肝炎（CHC）肝臟相關(guān)性死亡之間的關(guān)系，以利于臨床實(shí)踐中對患者進(jìn)行評估。
一、資料與方法
1．資料來源
檢索解放軍第302醫(yī)院和鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2002年至2013年住院慢性HCV感染者資料。具體包括CHC、代償期肝硬化（LC）、失代償期LC以及CHC相關(guān)性死亡的患者。
2．納入標(biāo)準(zhǔn)
慢性HCV感染時疾病所處的階段分為CHC、LC和肝細(xì)胞癌（HCC）。CHC的診斷依據(jù)2011年歐洲肝病學(xué)會的丙型肝炎指南。本研究中，LC的診斷主要依據(jù)肝穿刺病理檢查確診，或至少2種影像學(xué)檢查(腹部B型超聲、計算機(jī)斷層掃描及核磁共振成像)聯(lián)合臨床表現(xiàn)確診，或通過1種影像學(xué)方法結(jié)合失代償?shù)谋憩F(xiàn)如上消化道出血、腹水和肝性腦病進(jìn)行確診。HCC的診斷主要依據(jù)肝穿刺病理檢查確診，或至少上述2種影像學(xué)檢查確診，或上述1種影像學(xué)檢查聯(lián)合甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)水平> 400 ng/ml進(jìn)行確診。
3．潛在影響因素
具有可影響（包括促進(jìn)或延緩）疾病進(jìn)展和死亡的可能、且病例資料中齊全的因素均作為評估因素進(jìn)行分析。包括診斷慢性HCV感染時疾病所處的階段、HBsAg狀態(tài)、抗-HBc狀態(tài)、人類免疫缺陷病毒抗體（抗-HIV）狀態(tài)，抗病毒治療、高血壓、糖尿病、飲酒、吸煙史以及病毒性肝炎家族史。本研究中的抗病毒治療為患者至少聯(lián)合使用干擾素α和利巴韋林12周以上，不管是否發(fā)生病毒學(xué)和生物化學(xué)應(yīng)答。干擾素α的劑量主要根據(jù)體質(zhì)量和耐受情況，但普通干擾素α不低于3 MIU、每周3次，聚乙二醇干擾素α-2a/α-2b分別不低于135/50 μg、每周1次；利巴韋林的劑量≥10.6 mg/kg。飲酒史的定義為每周飲酒≥4 d、且至少持續(xù)5年。吸煙史的定義為每周至少有4 d吸煙、且至少持續(xù)5年。病毒性肝炎家族史定義為直系親屬現(xiàn)癥慢性HBV或HCV感染。
4．統(tǒng)計學(xué)方法：
分析比例時用χ2檢驗(yàn)，死亡組和生存組年齡的比較應(yīng)用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。分析潛在影響因素的強(qiáng)度時應(yīng)用條件Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行，計算相關(guān)影響因素的危險比(HR)及其95%置信區(qū)間(95% CI)。在Cox比例風(fēng)險回歸模型中，慢性HCV感染時的診斷階段為3個層次的序級變量，進(jìn)入模型前將其轉(zhuǎn)換為啞變量，賦值范圍為0～2。統(tǒng)計學(xué)處理用SPSS16.0。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
二、結(jié)果
1．研究人群的基本特征
共收集10 812例住院慢性HCV感染者資料，患者住院次數(shù)從1～36次不等。本研究中死亡患者共176例，這其中有13例（男性9例，女性2例）患者分別由于非肝臟相關(guān)性死亡（5例）和要納入分析的相關(guān)影響因素信息不全（8例）被排除，即163例住院期間死亡的患者被納入分析；10 636例生存患者中有300例患者由于要納入分析的相關(guān)影響因素信息不全被排除，即剩余10 336例最后1次住院期間仍生存的患者。此外，考慮到HCV感染時間對疾病預(yù)后的影響，我們進(jìn)一步篩選了具有準(zhǔn)確輸血、血液透析、手術(shù)史年份（如果患者進(jìn)行過多次，以第1次為準(zhǔn)）的患者。最終，死亡組納入分析的患者共有130例，生存組納入分析的患者共7 811例。死亡組和生存組年齡和性別比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組HCV感染年數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
2．死亡組患者的死因
見表1。其中HCC是CHC患者最常見的死亡診斷，其次是失代償期LC；最常見的直接死因是失血性休克、肝性腦病以及肝腎綜合征。
表1慢性丙型肝炎病毒感染患者死亡的主要死亡診斷和直接死因
3．Cox比例風(fēng)險回歸模型
年齡、干擾素α抗病毒治療、最初診斷慢性HCV感染時疾病所處階段、糖尿病、高血壓、飲酒和HBsAg陽性均是CHC相關(guān)性死亡的影響因素，見表2。
表2慢性丙型肝炎肝臟相關(guān)性死亡影響因素的Cox比例風(fēng)險回歸模型
三、討論
慢性HCV感染者相比未發(fā)生HCV感染人群的死亡概率顯著升高。有研究提示性別和年齡可影響CHC的預(yù)后，本研究根據(jù)既往研究將患者年齡分為< 50歲和≥50歲，發(fā)現(xiàn)≥50歲組的肝臟相關(guān)性死亡風(fēng)險增加3.15倍。早期診斷慢性HCV感染可能結(jié)局較好，先前有研究提示與CHC未合并LC患者相比，CHC合并LC患者死亡概率提高近4倍。我們的研究結(jié)果提示與初診為CHC的患者相比，初診為LC患者的死亡概率提高2.79倍、初診為HCC患者的死亡概率提高11.43倍。
慢性HCV感染前10年并不會顯著影響患者的死亡率，而如果患者合并其他因素如HBV感染，那么疾病進(jìn)展會加快。HBsAg持續(xù)存在超過6個月提示慢性HBV感染，而抗-HBc陽性提示既往感染HBV。有研究結(jié)果提示抗-HBc與慢性HCV感染的預(yù)后無關(guān)，我們得出了同樣的結(jié)果；此外，我們發(fā)現(xiàn)HBsAg是CHC相關(guān)性死亡的危險因素。長期飲酒合并肥胖和病毒性肝炎可損害肝臟。一些研究結(jié)果提示肥胖和酒精可協(xié)同增加CHC患者HCC和死亡的發(fā)生風(fēng)險；同時，吸煙也被認(rèn)為是CHC進(jìn)展和不良預(yù)后的危險因素，但也存在爭議的研究結(jié)果。我們發(fā)現(xiàn)，飲酒是肝臟相關(guān)性死亡的危險因素，而吸煙不是危險因素；故戒酒對CHC患者有益。糖尿病可增加CHC相關(guān)性死亡的風(fēng)險，我們的研究也證明了這一結(jié)論。目前鮮有研究提示高血壓與CHC相關(guān)性死亡的關(guān)系，我們發(fā)現(xiàn)高血壓是CHC相關(guān)性死亡的危險因素。此外，家族史與CHC相關(guān)性死亡風(fēng)險的增加無關(guān)。
干擾素α聯(lián)合利巴韋林在中國仍是CHC的標(biāo)準(zhǔn)療法，99%發(fā)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者意味著治愈。有研究結(jié)果提示即使是LC患者，干擾素α治療亦能夠降低死亡風(fēng)險。同時還有報道指出不管是否發(fā)生病毒學(xué)和生物化學(xué)應(yīng)答，每周3次、每次3 MIU的干擾素α治療3個月可將HCC的發(fā)生概率降低2倍。上述研究中涉及的死亡患者較少，本研究包含130例死亡患者，結(jié)果提示干擾素α治療能夠降低慢性HCV感染者肝臟相關(guān)性死亡風(fēng)險。近年來，直接抗HCV藥物在歐美的上市使CHC的治愈率達(dá)到90%～100%，但其能否改變慢性HCV感染者特別是肝硬化患者的長期預(yù)后目前尚未可知。
摘自：《中華肝臟病雜志》2017,25( 2 ): 151-153.
