慢乙肝新藥研究：AL-3778可降低HBV DNA和RNA
時(shí)間：2017-04-05 09:04:55 來源：醫(yī)脈通 點(diǎn)擊：
目前抗乙肝病毒治療主要還是基于兩大類藥物：干擾素和核苷(酸)類似物，還沒有可預(yù)見的新的藥物在近年上市，但我們?nèi)钥吹?，現(xiàn)在的研究非常深入，比如針對(duì)HBV核衣殼的靶點(diǎn)治療研究，是最近幾年國(guó)際的熱點(diǎn)。許多國(guó)內(nèi)外的研究處于臨床前或早期研究，但從當(dāng)前數(shù)據(jù)看確實(shí)非常具有前景。
本次APASL會(huì)議上報(bào)告了一項(xiàng)1b期研究，提供了AL-3778[一種口服HBV衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（CAM）]單藥或聯(lián)合聚乙二醇干擾素α（Peg-IFNα）用于初治HBeAg陽性慢乙肝患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和抗病毒活性的研究數(shù)據(jù)。
該項(xiàng)研究納入了HBV DNA>20,000 IU/mL、ALT升高、不伴肝硬化的HBeAg陽性慢乙肝患者，治療28天，隨訪28天。前四個(gè)隊(duì)列中，患者被隨機(jī)分配至，每日一次（QD）AL-3778 100 mg和200 mg（活性藥物組：安慰劑組=5：1）、每日兩次（BD）400 mg和600 mg（活性藥物組：安慰劑組=4：1）治療組以及匹配的安慰劑治療組。最高單一治療劑量組的患者隨機(jī)接受每日兩次（BD）1000mg AL-3778 或安慰劑治療（活性藥物組：安慰劑組=7:2）。隨后，患者被隨機(jī)分配至Peg-IFNα（180μg ，皮下注射，每周一次，共四次）聯(lián)合AL-3778（600 mg，BD）治療組或Peg-IFNα聯(lián)合安慰劑治療。各隊(duì)列第一次給藥后的第3, 7, 14, 21 和 29天測(cè)量C0h進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)取樣。血清HBV DNA定量使用TaqmanTM HBV Test v2.0 (Roche)檢測(cè)。HBV RNA 定量檢測(cè)使用QuantigeneTM 雜交測(cè)定形式(Affymetrix)進(jìn)行檢測(cè)。
該項(xiàng)研究共納入了73例HBeAg陽性慢乙肝患者，主要為亞洲人群，基因型主要為基因B和C型，平均HBV DNA載量為7.23- 8.39 log10IU/mL。
研究結(jié)果
AL-3778耐受性良好，沒有患者因耐受性問題停止治療；
100 mg劑量治療組有1名患者出現(xiàn)AL-3778相關(guān)的手掌、足底感覺遲鈍不良反應(yīng)事件(SAE)；
BD 組 AL-3778的谷濃度為蛋白結(jié)合調(diào)節(jié)90%有效濃度(EC90)的2～4倍以上，而QD組（每日一次組）則低于該臨界值；
HBV DNA 和 HBV RNA 呈劑量依賴性降低。但相較于基線，第28天的HBV血清學(xué)參數(shù)（乙肝五項(xiàng)）無顯著差異；
AL-3778 600 mg（BD）聯(lián)合PegIFN 組的HBV DNA 降幅最大，為1.97 log10IU/mL，AL-3778 單藥組和 PegIFN 單藥組的降幅分別為1.72 log10IU/mL和1.06 log10IU/mL。
治療28天后，相較于基線，各組平均 HBV RNA變化分別為：安慰劑組=0.00；PegIFN組=-0.73，600mg BD AL-3778組=-0.82 ，600mg BD AL-3778/PegIFN 聯(lián)合組= -1.5。從短期治療時(shí)間預(yù)期來，HBsAg水平的變化是可以忽略不計(jì)。
研究人員總結(jié)稱，AL-3778 在慢乙肝患者中的耐受性良好，不良事件主要為1級(jí)和2級(jí)，且為一過性，沒有發(fā)生威脅生命的嚴(yán)重不良事件。用藥后觀察到 HBV DNA 和 HBV RNA 呈現(xiàn)劑量相關(guān)性降低，在聯(lián)合干擾素組觀察到額外的抗病毒效用證據(jù)。血清 HBV RNA 的減少與AL-3778 新型作用機(jī)制相一致，即干擾有效的HBV RNA衣殼化組裝這一過程。
本次APASL會(huì)議上報(bào)告了一項(xiàng)1b期研究，提供了AL-3778[一種口服HBV衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（CAM）]單藥或聯(lián)合聚乙二醇干擾素α（Peg-IFNα）用于初治HBeAg陽性慢乙肝患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和抗病毒活性的研究數(shù)據(jù)。
該項(xiàng)研究納入了HBV DNA>20,000 IU/mL、ALT升高、不伴肝硬化的HBeAg陽性慢乙肝患者，治療28天，隨訪28天。前四個(gè)隊(duì)列中，患者被隨機(jī)分配至，每日一次（QD）AL-3778 100 mg和200 mg（活性藥物組：安慰劑組=5：1）、每日兩次（BD）400 mg和600 mg（活性藥物組：安慰劑組=4：1）治療組以及匹配的安慰劑治療組。最高單一治療劑量組的患者隨機(jī)接受每日兩次（BD）1000mg AL-3778 或安慰劑治療（活性藥物組：安慰劑組=7:2）。隨后，患者被隨機(jī)分配至Peg-IFNα（180μg ，皮下注射，每周一次，共四次）聯(lián)合AL-3778（600 mg，BD）治療組或Peg-IFNα聯(lián)合安慰劑治療。各隊(duì)列第一次給藥后的第3, 7, 14, 21 和 29天測(cè)量C0h進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)取樣。血清HBV DNA定量使用TaqmanTM HBV Test v2.0 (Roche)檢測(cè)。HBV RNA 定量檢測(cè)使用QuantigeneTM 雜交測(cè)定形式(Affymetrix)進(jìn)行檢測(cè)。
該項(xiàng)研究共納入了73例HBeAg陽性慢乙肝患者，主要為亞洲人群，基因型主要為基因B和C型，平均HBV DNA載量為7.23- 8.39 log10IU/mL。
研究結(jié)果
AL-3778耐受性良好，沒有患者因耐受性問題停止治療；
100 mg劑量治療組有1名患者出現(xiàn)AL-3778相關(guān)的手掌、足底感覺遲鈍不良反應(yīng)事件(SAE)；
BD 組 AL-3778的谷濃度為蛋白結(jié)合調(diào)節(jié)90%有效濃度(EC90)的2～4倍以上，而QD組（每日一次組）則低于該臨界值；
HBV DNA 和 HBV RNA 呈劑量依賴性降低。但相較于基線，第28天的HBV血清學(xué)參數(shù)（乙肝五項(xiàng)）無顯著差異；
AL-3778 600 mg（BD）聯(lián)合PegIFN 組的HBV DNA 降幅最大，為1.97 log10IU/mL，AL-3778 單藥組和 PegIFN 單藥組的降幅分別為1.72 log10IU/mL和1.06 log10IU/mL。
治療28天后，相較于基線，各組平均 HBV RNA變化分別為：安慰劑組=0.00；PegIFN組=-0.73，600mg BD AL-3778組=-0.82 ，600mg BD AL-3778/PegIFN 聯(lián)合組= -1.5。從短期治療時(shí)間預(yù)期來，HBsAg水平的變化是可以忽略不計(jì)。
研究人員總結(jié)稱，AL-3778 在慢乙肝患者中的耐受性良好，不良事件主要為1級(jí)和2級(jí)，且為一過性，沒有發(fā)生威脅生命的嚴(yán)重不良事件。用藥后觀察到 HBV DNA 和 HBV RNA 呈現(xiàn)劑量相關(guān)性降低，在聯(lián)合干擾素組觀察到額外的抗病毒效用證據(jù)。血清 HBV RNA 的減少與AL-3778 新型作用機(jī)制相一致，即干擾有效的HBV RNA衣殼化組裝這一過程。
