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基因檢測不是因為有錢就要去做，或者聽起來高大上就做，基因檢測的目的是為了更好的診斷、治療和監(jiān)控腫瘤。診斷是為了區(qū)分不同的亞型、判斷它的風險、做不同的治療，有的時候用于判斷有沒有靶向藥、免疫治療的機會，有的時候用來監(jiān)控腫瘤，有的時候也能判斷遺傳風險。
并不是所有兒童腫瘤患者都需要去做基因檢測。在特定的腫瘤類型中，比如白血病、髓母細胞瘤、軟組織肉瘤或者一些復發(fā)的患者中，基因檢測的價值是比較大的。但多數(shù)情況下，是不需要做特別復雜的基因檢測的。
大家要注意一下，醫(yī)生如果沒有讓你做基因檢測，就不要盲目去做，因為有可能得到一堆沒用的信息。大家一定要知道基因檢測做完有什么意義，如果做完以后并不影響治療或其他方面，那就沒必要做。
為什么需要做基因檢測？
首先了解一下什么是基因。一般來說在一個細胞里面有細胞核，細胞核里有染色體，這是儲存我們?nèi)祟愡z傳信息的地方。每個正常人體細胞染色體一般有23對，如果你再把它放大仔細看，每一個染色體是由DNA組成的，DNA里面一小段一小段的片段就叫基因。
基因檢測大概要花多少錢呢？有人說1000~2000塊錢，有人說1萬左右。為什么會有這種差別？其實是大家講的基因檢測不是一回事，有的人講的可能是染色體的檢測，有的是指幾千個基因的檢測，有的可能是兩三個基因的檢測等等。針對不同范疇的基因檢測，有不同的價格、不同的難度、解決不同的問題都是很正常的。
一般來說做基因檢測有兩種不同的規(guī)模范疇，一種叫染色體分析，這是比較大的范疇，看的是染色體的變化。 其中核型分析看的是比如染色體有沒有移位、染色體數(shù)量等等。染色體一般是一對，一條來自爸爸，一條來自媽媽，但有些人某個染色體有三條，那就比較異常。另外還有一種染色體分析叫FISH檢測，這是一種熒光檢測方法，具體就不展開了。
另外一種是DNA水平的測序，看的就是 DNA序列的變化，狹義的基因檢測一般是指這個，下面會講到不同的基因檢測類型。
簡單來說基因檢測就是一類信息，大家平時去醫(yī)院檢查，也不是所有人都需要去做CT，都需要抽血，基因檢測也一樣，有的時候你需要這個信息，有的時候不需要。
兒童腫瘤做基因檢測的目的有很多，這是其中最常見的7個，其實對于成人腫瘤也是適用的。
· 判斷腫瘤類型
· 判斷危險程度
· 尋找靶向藥物和免疫治療機會
· 監(jiān)控治療效果
· 指導藥物使用劑量
· 探索臨床試驗機會
· 診斷遺傳性的腫瘤
接下來依次為大家簡單介紹一下。
判斷腫瘤類型
無論是兒童腫瘤還是成人腫瘤，有的時候做基因檢測是為了判斷這個看起來有可能是好幾種腫瘤的東西到底是哪一種。
比如說兒童腫瘤有一類叫做小圓細胞腫瘤，在左邊這張病理圖上，你看到的每一個藍紫色的小點就是一個腫瘤細胞，但我們在顯微鏡下很難通過形態(tài)來判斷它到底是哪一類，這就像我們走在街上看到一個人，很難知道他是哪個省來的一樣。
這個時候當我們知道有些不同亞型的腫瘤攜帶了特定的基因突變的話，就可以通過檢查不同的突變來判斷它到底是哪一種類型。比如說如果查出來這個腫瘤攜帶了PAX3-FOXO1融合基因的突變，它就應該是腺泡型橫紋肌肉瘤；如果這個腫瘤攜帶EWS-FLI1的融合突變，它就應該是尤文肉瘤。
不同的腫瘤用的治療方案是截然不同的，如果診斷不準確的話，就難以進行有針對性的治療。一旦第一次治療用的方案錯誤的話，可能會帶來很大的復發(fā)風險。
判斷腫瘤的亞型
和危險程度
一個典型的例子是兒童急性髓系白血病（AML），所有AML其實在臨床上看起來都差不多，都是一類白血病，但是為什么不同的AML預后是不一樣的？后來大家發(fā)現(xiàn)，其實它是由不同的基因突變所導致的。
比如有一部分是由于8號和21號染色體的移位。正常情況下我們每個人有23對染色體，8號染色體和21號染色體是井水不犯河水，分得非常開的。但是在有些孩子的身上會出現(xiàn)一些奇怪的變化，染色體會斷掉再融合在一起，最后導致21號的頭接上了8號的尾巴，8號的頭接上了21號的尾巴，形成了一個特定的突變，這樣的患兒占了兒童急性髓系白血病的20%。好消息是，這類孩子雖然多，但5年生存率相對比較高，整體治療效果還是不錯的。
兒童急性髓系白血病里面還有16號染色體異常、MLL基因重排、15/17號染色易位等等，就不一一展開了，簡單的說就是不同的突變所占比例不一樣，5年生存率也不太一樣。比如說6號和9號易位型的5年生存率相對低一些，所以在治療的時候需要更大的化療強度。大家也就能理解有的時候為什么同樣都是AML，但治療強度卻不一樣了吧。
另外一個例子是髓母細胞瘤，這是一種常見的兒童腦瘤。以前大家覺得這種腫瘤都是一類的，后來經(jīng)過大量的基因檢測以及針對一些信號通路的分析，發(fā)現(xiàn)其實兒童髓母細胞瘤至少可以分成四種亞型：WNT亞型、SHH亞型、3型、4型，所占比例也不一樣。WNT型的生存率是非常高的，5年生存率能到95%，腫瘤轉(zhuǎn)移的風險相對也比較低，它常見的基因突變是CTNNB1和WNT信號激活。
所以在現(xiàn)在的臨床治療規(guī)范中，如果孩子得了髓母細胞瘤，第一時間就需要做基因檢測明確是哪個亞型。
尋找靶向藥物
和免疫治療機會
這種情況其實符合很多人對基因檢測的認知，也就是為了更好地用藥。但兒童腫瘤基因突變的情況和現(xiàn)在的靶向藥開發(fā)不是那么匹配，雖然開發(fā)出了100多個抗腫瘤的新藥，但絕大多數(shù)都是為成人開發(fā)的，對兒童的突變都不太適合。比如前文介紹的不管是橫紋肌肉瘤、尤文肉瘤還是急性髓系白血病里面的突變，目前都還沒有開發(fā)出針對這些突變的靶向藥。
但是有一些兒童的神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺的乳頭狀瘤、分泌性瘤、嬰兒纖維肉瘤、中皮層腎瘤、還有一部分的肉瘤等等，會有一部分攜帶NTRK融合突變。90% 攜帶NTRK融合突變的病人用了拉羅替尼都有很好的效果，如果孩子有這個突變的話，也可以嘗試用一下這個藥物。
下圖展示了一個應用NTRK靶向藥的例子，一個臉部長了個巨大腫瘤的孩子，用藥后50多天腫瘤就變得很小了，112天時腫瘤基本看不見了。外科醫(yī)生可以做一個非常簡單的手術(shù)，把腫瘤切掉，有可能這個孩子就治愈了，而且能夠保住他的面部。
再舉個白血病的例子?？赡艽蠹叶伎催^電影《我不是藥神》，這些人跑到印度去買的藥現(xiàn)實中的原型其實就是格列衛(wèi)，它是針對BCR-ABL融合突變的靶向藥，針對成人的慢粒白血病，能把5年生存率從30%提高到90%。
在兒童白血病中也有一部分是這種基因突變導致的，大概只占3%。這一類孩子在沒有靶向藥的時候，治療效果是特別不好的。但是有了靶向藥以后，這一類孩子在化療的基礎(chǔ)上，再加上靶向藥，5年無進展生存期（EFS）從45%提高到了70%，總生存率（OS）提高得更多。
監(jiān)控治療效果
還有一種應用情況，做基因檢測不是為了治療，而是為了監(jiān)控?？赡苎耗[瘤尤其白血病患兒家長大部分都聽過微小殘留病灶（MRD）的檢測，這在兒童白血病里面是一項非常常規(guī)的檢測了。簡單的說就是通過檢測體內(nèi)殘留的白血病細胞的數(shù)量，從而幫助選擇最有效的治療手段和預測治療效果。如果出現(xiàn)復發(fā)，也能盡早發(fā)現(xiàn)并開始治療。
左邊這張圖可以看出，白血病細胞的數(shù)量在最開始診斷的時候很高，治療以后細胞數(shù)量就下來了，但是下來了以后如果不做MRD的檢測，就很難知道是否殘留了個別白血病細胞。如果后續(xù)腫瘤復發(fā)了，在細胞值比較低的時候，可能病人根本沒什么癥狀，不做MRD檢查根本發(fā)現(xiàn)不了，就只能等白血病細胞到達非常高的數(shù)值時才能開始治療，治療效果可能就會大打折扣。
探索臨床試驗機會
有的時候我們并不知道孩子會不會有一些罕見的突變，可能可以使用一些為成人開發(fā)的靶向藥。
美國有一項叫MATCH的兒童腫瘤精準治療臨床試驗，給一大批耐藥復發(fā)的腫瘤患兒都做了基因檢測，發(fā)現(xiàn)其中有一部分攜帶了不同的基因突變，對于有NTRK基因突變的，就會推薦用NTRK的靶向藥，有FGFR的基因突變，就會推薦用FGFR的靶向藥，有的是細胞基因的突變，那可能會用CDK4/6的靶向藥……
所以基因突變很重要，如果是有特定基因突變的某種腫瘤，有可能會對某種靶向藥有一定的敏感度。
診斷遺傳性腫瘤
孩子得了腫瘤以后，怎么知道這個腫瘤是隨機發(fā)生的，還是遺傳導致的呢？
我們經(jīng)常會講兒童腫瘤和成人不一樣，絕大多數(shù)腫瘤患者都是老年人，這些腫瘤往往是和生活方式有關(guān)，比如抽煙、喝酒、空氣污染、愛吃腌制食物等等，慢慢積累了幾十年，才得了腫瘤。
但孩子沒接觸這些東西，為什么會得腫瘤？絕大多數(shù)都有先天的原因，意味著在胚胎發(fā)育的過程中，也就是說在孕期或者是出生后出現(xiàn)了一些突變的細胞，長成了腫瘤。
那么這些突變是哪來的呢？有很小一部分，約10%是真正的遺傳性突變，也就是父母給的，導致在受精卵時就有突變，即胚系突變。也就是從最開始的受精卵就有突變，那么之后分裂的每一個細胞都會有這個突變。但絕大多數(shù)時候都是非遺傳性的，也就是體細胞突變。
區(qū)分二者也很簡單，就是把腫瘤細胞取出來，再和一些正常細胞，如血液細胞或口腔上皮細胞等，來做一個對比，如果這個基因突變只在腫瘤細胞里有，正常細胞里沒有，那它就是一個隨機發(fā)生的體細胞突變，沒有遺傳性，不可能是父母遺傳給他的，父母再生二胎有問題的概率就極低。
因此，如果想生二胎，第一要判斷你的孩子是胚系突變還是體細胞突變，如果是體細胞突變應該就不用擔心，即使是胚系突變，也不代表老二就一定有問題，因為正常情況下遺傳有問題基因的概率大概是50%。
現(xiàn)在試管嬰兒技術(shù)也很發(fā)達，有很多遺傳性罕見病的家長，包括兒童腫瘤的一部分家長，可以用這項技術(shù)來挑選沒有遺傳問題的胚胎。但不是讓大家一來就做試管嬰兒，最重要的是先區(qū)分它是胚系突變還是體細胞突變。
如果有這方面的擔心，最好先去找醫(yī)院的遺傳咨詢門診，很多腫瘤醫(yī)院都會提供這個服務。
課程的最后，治中博士還解答了家長關(guān)于基因檢測的各種疑問，看看您有沒有類似的問題呢？
Q: 基因突變會在體內(nèi)一直存在嗎？目前有改變基因突變的方法嗎？
A: 基因突變?nèi)绻呀?jīng)發(fā)生了，按理說就會一直存在。當然突變的細胞有可能會死，沒有細胞能在體內(nèi)一直存在。但如果是胚系的突變，那所有的細胞都會有突變，大概率體內(nèi)就會長期存在這些有突變的細胞。
我們目前還沒有一個技術(shù)能夠改變體內(nèi)所有的突變基因。當然這是大家努力的目標，有一些遺傳病患者，體內(nèi)每一個細胞都有一些代謝或免疫的問題，如果能有一些基因編輯的技術(shù)能夠改造的話就最好，但現(xiàn)在最大的問題就是基因編輯的技術(shù)不能夠改造每一個細胞，因為找不到一個載體，能夠把這些基因編輯的工具送到每個細胞里去。
Q: 如果是遺傳性胚系突變，是母親還是父親遺傳的？
A: 都有可能，并不能區(qū)分。最直接的方法是去檢測母親和父親的基因。很多人覺得孩子生了病就去怪媽媽，但其實有一些遺傳病是從父親那邊遺傳下來的，不能一概而論。至少在兒童腫瘤里面，沒有發(fā)現(xiàn)太明顯的差異。
Q: 如果沒有靶點可以在沒有辦法的時候盲試靶向藥嗎？
A: 這個不是特別推薦，原因在于大量的研究發(fā)現(xiàn)，靶向藥越精準、越針對某種突變，就越不能亂用，因為一旦沒有這個突變它就沒有效果。
但還有另外一類，所謂的比較泛的靶向藥，它其實精準性并不高，能同時抑制好多不同的靶點，但副作用相對來說也會比較大。
所以對于這類靶點多一點的靶向藥能不能盲試，要看情況。如果到了比較晚期的時候，醫(yī)生覺得可以做一些探索和嘗試，尤其是和別的藥物聯(lián)用的話，也是可以考慮的。但是絕大多數(shù)時候不推薦盲目使用。
Q: 輸血會引起自身基因的改變嗎？
A: 按理說是不會的，基因改變是需要很多條件的，需要能打斷基因、能插入一些突變，所以一般需要化學物質(zhì)或者放射性物質(zhì)，靠輸血是達不到的。
Q: 化療后再做基因檢測還準確嗎？
A: 這是一個非常好的問題，化療后的基因檢測有可能和化療前會不一樣。第一，化療本身會殺死很多的癌細胞，然后剩下的癌細胞可能和原始的那些不太一樣；第二，化療本身就可能帶來新的基因突變。
所以化療后的基因檢測代表的是化療后的情況，有可能和原始的不一樣。
Q: 遺傳性腫瘤早期治愈以后還會復發(fā)嗎？
A: 如果有遺傳綜合征的話，潛在的有可能癌變的細胞肯定比正常人要多，但會不會復發(fā)其實取決于很多因素。包括基因突變本身是什么，有的基因突變出現(xiàn)腫瘤的概率會更高一些，比如攜帶TP53遺傳性突變的孩子，有可能會反復出現(xiàn)不同的腫瘤。但有的孩子長大以后風險就大幅降低了；有的是反過來的，早期的時候不太容易得，歲數(shù)大了更容易得等等。
Q: 懷孕期間的無創(chuàng)DNA檢測能預測孩子未來得腫瘤的風險嗎？
A: 目前還不行，懷孕期間的無創(chuàng)檢測只能判斷唐氏綜合征等一些更容易檢測到的疾病。為什么呢？
第一，通過基因檢測可以測出很多基因突變，但哪個是真正導致腫瘤發(fā)生的，現(xiàn)在并沒有研究得那么清楚，所以懷孕時簡單地測基因是很難預測的。
第二，有基因突變也不代表一定會得腫瘤，有些突變特別有意思，像BCR-ABL費城染色體融合陽性，有人做過研究把所有的新生兒的血液都抽出來做一個基因檢測，發(fā)現(xiàn)100個孩子里面就有1個攜帶突變，但是其實這些孩子在未來一生的時間里會得這類白血病的概率是非常低的，可能低于1/10萬。
因為腫瘤的發(fā)生除了基因突變以外，可能還有免疫逃逸的機制，人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)也很重要，是非常復雜的一個生物學問題，所以想通過一個基因檢測來判斷這個孩子未來會不會得腫瘤非常困難，這也是為什么兒童腫瘤篩查或者預防還非常困難的原因。當然我覺得未來隨著技術(shù)的提高，有可能會有更好的一個手段來判斷，但現(xiàn)在還不太行。
