胃癌是一個(gè)全球性的健康挑戰(zhàn)。2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常見癌癥和第四大癌癥死亡原因。胃癌的流行病學(xué)分布因性別和地理區(qū)域而異，男性的發(fā)病率是女性的兩倍，東亞和東歐的發(fā)病率更高。胃癌通?？梢愿鶕?jù)兩個(gè)解剖亞型分類，此外也包括不同的組織學(xué)和分子亞型。
晚期胃癌和胃食管交接部癌（GOJC）患者的預(yù)后較差，5年相對(duì)生存率為6%。盡管化療和手術(shù)方案有所改善，但這些患者的預(yù)后仍然很差。在晚期胃癌中，只有曲妥珠單抗和一些免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如nivolumab和pembrolizumab以及化療，分別在HER2陽性和PD-L1陽性腫瘤患者中顯示出一致和可靠的療效。目前，針對(duì)胃癌和胃食管癌的內(nèi)在特征，多種藥物正在進(jìn)行II期和III期臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)涉及靶向藥物或免疫療法，部分已經(jīng)顯示出良好的應(yīng)用前景，有望改善胃癌患者的預(yù)后和生存。
約40%的胃癌在編碼受體酪氨酸激酶蛋白（RTK）的基因中有擴(kuò)增，如EGFR、ERBB2（HER2）、ERBB3、FGFR2、JAK2和MET、KRAS或NRAS、細(xì)胞周期介質(zhì)和VEGFA。開發(fā)中的大多數(shù)胃癌II期和III期臨床試驗(yàn)都是針對(duì)這些分子異常的治療藥物。
2014年，癌癥基因組圖譜（TCGA）計(jì)劃確定了四種胃癌亞型：EBV、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI）、染色體不穩(wěn)定型（CIN）和基因組穩(wěn)定型。
分子亞型與預(yù)后相關(guān)，MSI和EBV亞型切除胃癌腫瘤的患者術(shù)后進(jìn)展似乎比其他腫瘤亞型患者好，基因組穩(wěn)定的胃癌患者無復(fù)發(fā)生存率最差，CIN亞型患者從輔助化療中獲益最多。在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中， MSI-H的腫瘤患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的治療有最大反應(yīng)。
這些分子特征顯示了患者間的異質(zhì)性，這是一系列II期和III期臨床試驗(yàn)失敗的主要原因。此外，高達(dá)36%的胃癌表現(xiàn)出空間內(nèi)異質(zhì)性，原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性病變之間存在不一致。當(dāng)比較靶向治療前后同一患者的腫瘤樣本時(shí)，還顯示出時(shí)間異質(zhì)性。通常與耐藥機(jī)制有關(guān)。
在一線治療中，抗HER2抗體trastuzumab在2010年的III期TOGA試驗(yàn)中，在HER2陽性腫瘤患者中顯示出益處。實(shí)驗(yàn)組患者的中位總生存率有所提高，尤其是免疫組化（IHC）評(píng)分為3+或FISH陽性且IHC評(píng)分為2+的患者。然而，隨后在胃癌和HER2陽性腫瘤患者中進(jìn)行的不同II期和III期試驗(yàn)的結(jié)果令人失望。JACOB試驗(yàn)將化療加trastuzumab和化療加trastuzumab以及pertuzumab進(jìn)行了比較，最終分析未顯示總生存率有顯著改善（HR 0.84，95%CI 0.71–1.00；P = 0.057)。
Lapatinib是EGFR和HER2的小分子酪氨酸激酶雙抑制劑，在HER2擴(kuò)增腫瘤患者的一線（LOGIC試驗(yàn)）和二線（TyTAN試驗(yàn)）治療中均未顯示出療效。而T-DM1也在HER2擴(kuò)增腫瘤患者的二線治療中失敗了（GATSBY試驗(yàn)）。
HER2靶向治療也已在局部晚期可切除胃癌中得到評(píng)估。II期NEOHX試驗(yàn)是首次公開的研究，顯示了HER2阻斷劑的活性。該II期非隨機(jī)試驗(yàn)在36例HER2陽性胃癌患者中測(cè)試了奧沙利鉑和卡培他濱與trastuzumab的聯(lián)合治療。達(dá)到了主要終點(diǎn)，18個(gè)月無病生存率為71%（95%CI 53-83%）。此外，提前結(jié)束的隨機(jī)二期PETRARCA試驗(yàn)評(píng)估了trastuzumab和pertuzumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)FLOT聯(lián)合化療與單獨(dú)化療的療效。雙HER2阻斷聯(lián)合FLOT化療顯著提高了病理完全緩解率（12%對(duì)35%；P=0.02）和陰性淋巴結(jié)的百分比（39%對(duì)68%）。
部分臨床試驗(yàn)的失敗，除了歸咎于HER2評(píng)分的復(fù)雜性之外，還包括HER2靶向治療的耐藥機(jī)制。一些基因改變可以補(bǔ)償HER2信號(hào)傳導(dǎo)阻斷，如PTEN的缺失、PIK3CA、FGFR2融合的激活突變以及CCNE1或EGFR的擴(kuò)增。此外，抗HER2治療后可產(chǎn)生獲得性耐藥，HER2表達(dá)的缺失是更常見的耐藥機(jī)制之一；EGFR和MET擴(kuò)增可以激活PI3K信號(hào)，克服路徑上游的HER2抑制。
為了克服這些挑戰(zhàn)，正在開發(fā)新型ADC和更有效抗體的新策略。Trastuzumab–deruxtecan是一種新型的ADC，由Trastuzumab、可裂解的四肽連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷組成。這種藥物具有旁觀者效應(yīng)，能夠破壞周圍的細(xì)胞，考慮到腫瘤的異質(zhì)性，這種效應(yīng)是一個(gè)很有趣的機(jī)制。DESTINY-Gastric01試驗(yàn)是一項(xiàng)針對(duì)兩種或多種治療方案的隨機(jī)II期試驗(yàn)，總體有效率（ORR）的主要目標(biāo)已實(shí)現(xiàn)，兩組之間存在顯著差異：接受Trastuzumab–deruxtecan治療的為51%，而對(duì)照組（紫杉醇或伊立替康）為14%（P<0.001)。其他HER2靶向ADC目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，用于HER2陽性胃癌患者。
Margetuximab是一種具有高親和力的抗HER2抗體，在一期試驗(yàn)中作為單一藥物顯示出良好的活性，總體控制率為62%，50%的患者病情穩(wěn)定，12%的患者有部分緩解。Tucatinib是一種小分子藥物，可逆地結(jié)合HER2受體內(nèi)部結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合袋，目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)II–III期試驗(yàn)。最后，zanidatamab，一種阻斷HER2胞外結(jié)構(gòu)域2和4的雙特異性抗體，目前正在研究中。
免疫療法，尤其是ICI，改變了癌癥治療的方向，胃癌也不例外。胃癌包括具有中高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的腫瘤，一些亞型如MSI-H腫瘤或EBV相關(guān)癌癥，對(duì)免疫治療特別敏感。
一些抗PD-1藥物已在一線環(huán)境中與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用。在包括1581名患者的III期CheckMate-649試驗(yàn)中，Nivolumab聯(lián)合化療（奧沙利鉑和氟嘧啶）優(yōu)于單獨(dú)化療。實(shí)驗(yàn)組的中位總生存期為13.1個(gè)月，對(duì)照組為11.1個(gè)月（P<0.0001）。在KEYNOTE-062試驗(yàn)中，免疫化療聯(lián)合治療的結(jié)果沒有重復(fù)，這是一項(xiàng)采用相同方法進(jìn)行的pembrolizumab的III期試驗(yàn)，在化療中加入pembrolizumab與化療相比沒有任何益處。盡管存在爭(zhēng)議，但在PD-L1 CPS≥10的人群中，pembrolizumab單藥治療優(yōu)于化療。KEYNOTE-590 III期試驗(yàn)主要集中于食管癌，但12%的患者腫瘤位于GOJ。這項(xiàng)研究表明，在所有患者中，在化療中加入pembrolizumab對(duì)總生存率有益處，中位總生存期12.4個(gè)月vs 9.8個(gè)月（P<0.0001）。
總之，關(guān)于免疫療法，每個(gè)試驗(yàn)中選擇的化療類型可能會(huì)影響結(jié)果的差異。ICI的治療線也有所不同，關(guān)于ICI治療的最佳治療線仍不確定。考慮到相關(guān)試驗(yàn)的令人鼓舞的結(jié)果以及胃癌患者的脆弱性，一線治療可能會(huì)帶來更好的結(jié)果。
此外，最近的數(shù)據(jù)顯示HER2和PD-L1陽性之間存在實(shí)質(zhì)性重疊（85%），這支持抗HER2和抗PD-L1雙重治療。目前正在進(jìn)行ICI和多重激酶抑制劑的聯(lián)合檢測(cè)，包括regorafenib和nivolumab或lenvatinib和pembrolizumab的組合。這些組合的基本原理仍然存在疑問，但可以基于ICI和靶向治療之間可能的協(xié)同作用來解釋。
在局部晚期的圍手術(shù)期治療中，免疫治療也已取得初步結(jié)果。已經(jīng)測(cè)試了不同的組合，包括camrelizumab（抗PD-1）加奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶-亞葉酸（FOLFOX6），toripalimab（抗PD-1）加FLOT，或avelumab（抗PD-L1）加多西紫杉醇-順鉑-5-氟尿酸的改良方案。在新輔助放化療后的局部晚期疾病中，CheckMate-577研究是首次在GOJC患者中顯示nivolumab輔助治療陽性結(jié)果的III期試驗(yàn)。該研究包括食管癌患者（60%；鱗狀細(xì)胞癌和腺癌）和GOJC患者（40%）。nivolumab組的無病生存率更好（22.4個(gè)月 vs 11.0個(gè)月；P<0.001)。
血管生成是癌癥的特征之一，胃癌通常表達(dá)高水平的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）并分泌促血管生成細(xì)胞因子。然而，抗血管生成治療在胃癌的臨床實(shí)踐中的結(jié)果一直存在差異。
抗VEGFR2抗體Ramucirumab在二線治療中，與安慰劑相比，顯示出有限的單一治療效果（REGARD試驗(yàn)）；與單獨(dú)化療相比，Ramucirumab與紫杉醇的聯(lián)合略微提高了總生存率（RAINBOW試驗(yàn)）。因此，Ramucirumab和紫杉醇的聯(lián)合治療成為新的治療標(biāo)準(zhǔn)。目前，一項(xiàng)測(cè)試Ramucirumab和tusamitamab–ravtansine組合的研究將進(jìn)一步評(píng)估這種有希望的療效（NCT05071053）。
Apatinib是一種VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，在267名中國(guó)患者的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，它提高了難治性人群的總體生存率。不幸的是，這些結(jié)果沒有在國(guó)際試驗(yàn)中重現(xiàn)。盡管如此，Apatinib作為二線治療的使用正在評(píng)估中。
盡管在二線及以上的治療中有活性，但在一線治療中靶向血管生成似乎與療效無關(guān)。在未經(jīng)選擇的胃癌患者中，將Ramucirumab（RAINFALL試驗(yàn)）和抗VEGFA單克隆抗體bevacizumab（AVAGAST試驗(yàn)）加入一線化療時(shí)，均未顯示出足夠的活性。
在最初的靶向治療中，一些靶點(diǎn)未能證明更好的療效。例如EGFR，在5–10%的胃癌中檢測(cè)到EGFR擴(kuò)增或EGFR過表達(dá)，但使用單克隆抗體或TKIs在未選定人群中進(jìn)行的大型III期試驗(yàn)失敗。然而，在后期生物標(biāo)志物分析或小型臨床研究中，治療EGFR擴(kuò)增腫瘤的患者的結(jié)果要好得多，有效率為58%，PFS為10個(gè)月，表明在選定人群中有益處。
MET受體是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的酪氨酸激酶受體，兩種針對(duì)此靶點(diǎn)的單克隆抗體，分別為onatuzumab和rilotumumab，在一線治療中進(jìn)行的兩項(xiàng)大型隨機(jī)III期試驗(yàn)（METGasteric試驗(yàn)和RILOMET-1試驗(yàn)）的結(jié)果顯示，總體存活率沒有改善。MET靶向策略仍然具有挑戰(zhàn)性，必須仔細(xì)評(píng)估腫瘤異質(zhì)性以及原發(fā)和獲得性耐藥。
同源重組修復(fù)缺陷使腫瘤對(duì)DNA損傷化療和聚ADP核糖聚合酶抑制劑（PARPi）敏感。在全球7-12%的胃癌中發(fā)現(xiàn)了同源重組修復(fù)缺陷相關(guān)特征，高達(dá)3%的患者在同源重組修復(fù)相關(guān)基因如BRCA1、PALB2和RAD51C中出現(xiàn)了種系突變。然而，一項(xiàng)紫杉醇與olaparib的III期GOLD試驗(yàn)中，顯示無明顯益處。目前，正在評(píng)估其他PARPi和抗血管生成劑以及免疫治療的組合。
已觀察到胃癌患者中哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）靶點(diǎn)的失調(diào)，早期試驗(yàn)中報(bào)告了口服mTOR抑制劑everolimus的一些活性。III期GRANITE-1試驗(yàn)在656名未選擇的胃癌患者中進(jìn)行。然而，與安慰劑相比，everolimus并沒有改善這些患者的總體生存率。
雖然，這些最初探索的靶向治療未能取得很好的療效，但目前出現(xiàn)一些新的，有前途的靶點(diǎn)，顯示出良好的應(yīng)用前景。FGFR2在全球高達(dá)15%的胃癌患者中擴(kuò)增，并與更糟糕的預(yù)后相關(guān)，一些藥物已經(jīng)針對(duì)該受體進(jìn)行了測(cè)試。例如bemarituzumab在隨機(jī)II期FIGHT試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，該試驗(yàn)將標(biāo)準(zhǔn)化療（FOLFOX6）與聯(lián)合bemarituzumab進(jìn)行了比較。該組合改善了FGFR2b過表達(dá)胃癌的PFS和總生存率。Derazantinib是一種口服的FGFR1、FGFR2和FGFR3 TKI，正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)測(cè)試Derazantinib作為單一療法或與紫杉醇、ramucirumab或atezolizumab聯(lián)合治療攜帶FGFR2基因畸變的HER2陰性胃癌患者的療效。
Claudins（CLDNs）是維持細(xì)胞間緊密連接粘附的蛋白質(zhì)，CLDN18.2存在于胃粘膜的分化上皮細(xì)胞中，在胃癌患者中高表達(dá)。zolbetuximab是一種靶向CLDN18.2的嵌合IgG1抗體，在隨機(jī)II期FAST試驗(yàn)中，與一線化療相比，在化療中加入zolbetuximab提高了PFS和總生存率。此外，一些新的抗CLDN18.2藥物正在評(píng)估中。例如，針對(duì)CLDN18.2特異性的CAR-T細(xì)胞正在進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)中報(bào)告了陽性結(jié)果，28例CLDN18.2陽性胃癌患者的有效率為57.1%。目前，其他臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
胃癌是世界上第五大最常見的癌癥，也是第四大癌癥死亡原因，其明顯的流行病學(xué)、組織學(xué)和分子差異加劇了這種復(fù)雜疾病的治療難度。目前，HER2和PD-L1 CPS陽性胃癌腫瘤具有已建立的靶向治療，其他新的組合方法也正在研究中。治療策略側(cè)重于不同RTK途徑中存在干擾的腫瘤，如FGFR2擴(kuò)增或CLDN18.2陽性胃癌。此外，更具包容性的大規(guī)模測(cè)序計(jì)劃正在擴(kuò)大胃癌患者腫瘤個(gè)性化治療的前景?？紤]到胃癌患者分子特性、空間和時(shí)間腫瘤異質(zhì)性，整合每個(gè)胃癌患者的臨床和分子數(shù)據(jù)，必將有助于制定最佳的個(gè)體化治療策略，最終提高患者的總體生存率和生活質(zhì)量。
參考文獻(xiàn)：
1.Current developments in gastric cancer: from molecular profiling to treatment strategy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022 Nov 7.
