文章來(lái)源：中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2023,46(4) : 347-359
作者：中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)
摘要
胃癌是我國(guó)發(fā)病率第一的消化道惡性腫瘤，根據(jù)《2020全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)》顯示，2020年我國(guó)胃癌新發(fā)478 508萬(wàn)例，發(fā)病率約33.06/10萬(wàn)，居中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率第2位；死亡373 789萬(wàn)例，死亡率約25.82/10萬(wàn)，位列我國(guó)惡性腫瘤死亡率第3位［1］。幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染和胃癌篩查不足是我國(guó)胃癌高發(fā)的關(guān)鍵因素。我國(guó)目前Hp感染率達(dá)50%~56%，約7億人被感染［2］。在過(guò)去60年，西歐和北美的胃癌發(fā)病率逐漸下降，部分原因歸功于分餐制控制了Hp傳播，降低了胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［3, 4］。除胃癌風(fēng)險(xiǎn)因素減少和生活習(xí)慣改善等因素［2，5］，對(duì)胃癌高危人群進(jìn)行胃癌篩查已成為有效方法之一［6, 7, 8, 9］。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，胃癌患者的中位總生存時(shí)間僅16個(gè)月［10］，為了延長(zhǎng)患者5年生存率，早期發(fā)現(xiàn)早期治療無(wú)疑是解決問(wèn)題的關(guān)鍵。因此，提升我國(guó)早期胃癌檢驗(yàn)技術(shù)水平，提高早期胃癌篩查覆蓋率是降低我國(guó)胃癌死亡率和提升早期胃癌檢出率的重要措施［11, 12］。
早期胃癌預(yù)后良好，5年總生存率達(dá)90%以上［13, 14］，進(jìn)展期胃癌5年生存率僅為30%［15, 16］。而我國(guó)早期胃癌診斷率低于10%，這是胃癌發(fā)病率和死亡率居于前列的重要原因［17］。《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》明確提出有序擴(kuò)大癌癥篩查范圍，推進(jìn)癌癥早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，降低癌癥發(fā)病率和死亡率，總體癌癥5年生存率提高15%［18］?！栋┌Y防治實(shí)施方案（2019—2022年）》要求醫(yī)院建立“癌癥篩查和早診早治中心”，開(kāi)展胃癌機(jī)會(huì)性篩查［19］。機(jī)會(huì)性篩查可有效提高胃癌高危人群的早期診斷率，擴(kuò)大癌癥篩查覆蓋率，防止早期胃癌進(jìn)展為中晚期胃癌。因此，我國(guó)亟待建立有效的標(biāo)志物體系和用于大規(guī)模人群篩查的檢測(cè)方法以預(yù)警胃癌的發(fā)生［20］。
早期胃癌的檢出是我國(guó)面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。在胃癌發(fā)生早期，患者往往無(wú)明顯癥狀和體征，因此大部分確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，且常伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［21］。晚期患者通常具有吞咽困難、虛弱、消化不良、嘔吐、體重減輕、早期飽腹感和/或缺鐵性貧血等癥狀，這些非特異性癥狀容易被忽略，嚴(yán)重耽誤了病情控制和治療的最佳時(shí)間［4］。胃鏡和活檢是目前診斷胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)［22, 23］，是臨床上常用的胃腸道黏膜病變?cè)\斷方式。但中國(guó)胃癌危險(xiǎn)人群超過(guò)3億人，現(xiàn)有的醫(yī)療資源只能完成每年3 000萬(wàn)例的胃鏡檢查［24］。同時(shí)患者對(duì)侵入性檢查依從性低，因此胃鏡與活檢難以應(yīng)用于大規(guī)模胃癌篩查。尿素呼氣檢測(cè)［25, 26］、基因甲基化檢測(cè)［27］、胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）檢測(cè)［28］、胃泌素17（gastrin-17，G-17）檢測(cè)［11］等屬于無(wú)創(chuàng)檢驗(yàn)，將可能篩選患有胃部疾病的人群，從而進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)防［29］。以早期胃癌檢驗(yàn)技術(shù)作為出發(fā)點(diǎn)的共識(shí)或指南可進(jìn)一步提升我國(guó)早期胃癌篩查水平，因此，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)組織國(guó)內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行討論并制定本共識(shí)，以期更好地應(yīng)用于臨床。
一、胃癌高危因素
胃癌的發(fā)展是一個(gè)慢性、多因素參與的惡性上皮黏膜病變［11，30, 31, 32］，病理學(xué)上胃癌的連續(xù)發(fā)展過(guò)程為慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生或異型增生、原位癌、浸潤(rùn)性胃癌［33］，其中胃癌常見(jiàn)的癌前病變是指異型增生（上皮內(nèi)瘤變）的病理學(xué)概念，位于胃癌發(fā)展過(guò)程中的腸上皮化生階段。上皮內(nèi)瘤變分為低級(jí)別和高級(jí)別；低級(jí)別需要臨床隨訪，定期監(jiān)測(cè)；高級(jí)別則建議進(jìn)行內(nèi)鏡檢查和胃黏膜切除。癌前病變可進(jìn)一步發(fā)展為早期胃癌，根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)發(fā)布的胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)（第7版）［34］，早期胃癌（T1N0/1~3）包括黏膜內(nèi)浸潤(rùn)癌和黏膜下浸潤(rùn)癌，無(wú)論有無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。從癌前病變到早期癌癥直至進(jìn)展期胃癌的時(shí)間窗為胃癌的早期預(yù)防和診斷提供了有利時(shí)機(jī)。
胃癌的發(fā)病率和死亡率均隨年齡增長(zhǎng)而上升，在《中國(guó)早期胃癌篩查流程專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)》［20］中，我國(guó)學(xué)者建議將40歲作為胃癌篩查的起始年齡。此外，早期胃癌無(wú)明顯癥狀，因此不應(yīng)因無(wú)癥狀而忽視胃癌高危人群。該共識(shí)指出，胃癌高危人群一般指年齡40歲及以上，且有胃癌高發(fā)區(qū)、Hp感染、既往胃癌前疾病、胃癌患者一級(jí)親屬、存在胃癌其他高危因素的人群。此外，該共識(shí)以由5 000多例驗(yàn)證隊(duì)列證實(shí)的新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)為依據(jù)，建議對(duì)有吸煙史、有重度飲酒習(xí)慣、作息和飲食不規(guī)律、近親有胃癌患者的人群每年進(jìn)行1次胃部檢測(cè)，并建議對(duì)Hp感染者和既往患有慢性萎縮性胃炎、慢性胃潰瘍、胃息肉、胃黏膜肥厚等其他胃癌前疾病的人群，每3~6個(gè)月進(jìn)行1次胃部檢測(cè)。
二、早期胃癌的檢驗(yàn)技術(shù)
《中國(guó)早期胃癌篩查流程專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)》［20］總結(jié)了胃癌篩查方法和策略，明確了胃癌篩查推薦流程，采用新的胃癌風(fēng)險(xiǎn)人群篩查評(píng)分系統(tǒng)，提出內(nèi)鏡精查策略，以提高早期胃癌診斷率。早期胃癌檢驗(yàn)技術(shù)根據(jù)檢驗(yàn)樣品及檢測(cè)方式不同可以分為呼氣檢測(cè)技術(shù)、血清學(xué)免疫檢測(cè)技術(shù)和分子檢測(cè)技術(shù)。
（一）呼氣檢測(cè)技術(shù)
呼氣檢測(cè)即通過(guò)檢測(cè)呼出的氣體進(jìn)行疾病診斷。呼氣檢測(cè)技術(shù)分為兩類(lèi)：一類(lèi)是檢測(cè)呼氣中的無(wú)機(jī)物。臨床中已有的呼氣檢測(cè)項(xiàng)目包括Hp檢測(cè)、一氧化碳檢測(cè)新生兒黃疸、一氧化氮檢測(cè)哮喘等，其中應(yīng)用最廣泛的是尿素呼氣試驗(yàn)（urea breath test，UBT）檢測(cè)Hp［35］，受檢者通過(guò)口服帶有示蹤標(biāo)記的尿素丸，Hp產(chǎn)生的尿素酶會(huì)分解尿素，通過(guò)測(cè)定其呼出氣體中同位素標(biāo)記的二氧化碳判斷有無(wú)Hp感染，靈敏度可達(dá)90%以上［35］，該呼氣檢測(cè)技術(shù)可進(jìn)一步評(píng)估早期胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。在實(shí)際應(yīng)用中，上呼吸道感染患者可能會(huì)服用抗生素或消炎類(lèi)藥物，易導(dǎo)致UBT結(jié)果呈假陰性［2］。因此，建議上呼吸道感染患者在愈后再進(jìn)行呼氣檢測(cè)。另一類(lèi)是檢測(cè)呼氣中的有機(jī)物，這類(lèi)標(biāo)志物反映人體生理病理信息，可作為疾病診斷和健康監(jiān)測(cè)的依據(jù)。2017年，呼氣揮發(fā)性有機(jī)物檢測(cè)［36］實(shí)現(xiàn)了一次性診斷胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌等17種高發(fā)癌癥。呼氣檢測(cè)技術(shù)具有操作簡(jiǎn)易、精準(zhǔn)、無(wú)創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，無(wú)機(jī)物呼氣檢測(cè)成本低、實(shí)現(xiàn)設(shè)備小型化，適用于大范圍臨床應(yīng)用。有機(jī)物呼吸檢測(cè)現(xiàn)階段離不開(kāi)高精密度的色譜和質(zhì)譜分析技術(shù)，暫不適于大規(guī)模臨床應(yīng)用。
共識(shí)1 呼氣檢測(cè)技術(shù)主要檢測(cè)Hp感染，可用于早期胃癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和胃部健康監(jiān)測(cè)。
（二）血清學(xué)免疫檢測(cè)技術(shù)
血清學(xué)免疫檢測(cè)技術(shù)是以血液為樣本，在體外進(jìn)行的抗原抗體反應(yīng)，在胃癌早期檢驗(yàn)中，具有非侵入性、依從性好、操作方便等優(yōu)勢(shì)。應(yīng)用比較廣泛的是化學(xué)發(fā)光免疫分析（chemiluminescent immunoassay，CLIA）和酶聯(lián)免疫法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）。
1.CLIA：CLIA是將發(fā)光物質(zhì)或酶標(biāo)記在抗原或抗體上，利用抗原抗體特異性反應(yīng)將待測(cè)抗原從復(fù)雜樣品（血清等）中分離出來(lái)，免疫反應(yīng)結(jié)束后，加入氧化劑或酶底物而發(fā)光，通過(guò)測(cè)量發(fā)光強(qiáng)度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)待測(cè)物的濃度進(jìn)行定量分析。CLIA技術(shù)具有快速、準(zhǔn)確、靈敏、安全無(wú)污染、自動(dòng)化程度高等特點(diǎn)，并廣泛應(yīng)用于腫瘤、傳染病、心臟疾病等臨床檢測(cè)。CLIA可檢測(cè)多種類(lèi)別的免疫檢測(cè)標(biāo)志物，包括腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)。已廣泛應(yīng)用于臨床的胃癌標(biāo)志物包括癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類(lèi)抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、CA72-4和CA24-2等［37］。
2.ELISA：ELISA用于檢測(cè)血清中腫瘤標(biāo)志物的蛋白表達(dá)水平，可實(shí)時(shí)檢測(cè)表達(dá)、用于術(shù)后監(jiān)測(cè)。臨床ELISA測(cè)定通常為采用手工操作的以微孔板條為固相的測(cè)定模式。操作過(guò)程簡(jiǎn)單，涉及標(biāo)本的收集保存、試劑準(zhǔn)備、加樣、溫育、洗板、顯色、比色等過(guò)程。ELISA測(cè)定的臨床標(biāo)本包括血清（漿）、唾液、腦脊液、尿液、糞便等標(biāo)本。使用血清標(biāo)本測(cè)定的標(biāo)志物有傳染性病原體的抗原和抗體、腫瘤標(biāo)志物、激素和特種蛋白等。ELISA具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、無(wú)痛苦、檢測(cè)成本低、方便快捷等特點(diǎn)。在臨床研究中，ELISA可用于人體血清PG水平或胃特異性蛋白三葉因子1（refoil factor family，TFF1）和去整合素金屬蛋白酶12（a disintegrin and metalloproteinase，ADAM12）等含量的檢測(cè)［38］，但其作為傳統(tǒng)檢測(cè)手段，在實(shí)際應(yīng)用中其靈敏度和自動(dòng)化程度不及化學(xué)發(fā)光技術(shù)，已逐步被取代。
3.其他免疫檢測(cè)技術(shù)：免疫檢測(cè)技術(shù)中還有一些其他常用技術(shù)，例如膠體金免疫層析法（gold immunochromatography assay，GICA）和熒光免疫層析法（fluorescence immunochromatography assay，F(xiàn)ICA）。GICA是以硝酸纖維素膜為固相載體，膠體金為標(biāo)記物，通過(guò)抗原抗體特異性反應(yīng)建立的一種新型診斷技術(shù)，具有方便、快捷、廉價(jià)、易保存等優(yōu)勢(shì)，目前已應(yīng)用在胃癌檢測(cè)中，例如Hp抗原抗體檢測(cè)等［39］。膠體金免疫層析試紙條具有成本低廉、樣品需求量低、便攜、靈敏度高等優(yōu)勢(shì)，但只能實(shí)現(xiàn)定性或半定量檢測(cè)。FICA是在免疫層析技術(shù)的基礎(chǔ)上，通過(guò)檢測(cè)熒光信號(hào)強(qiáng)度來(lái)定量檢測(cè)待測(cè)物濃度的技術(shù)。FICA具有靈敏度高、穩(wěn)定性強(qiáng)和成本低等特點(diǎn)，在早期胃癌中應(yīng)用于CEA和G-17等標(biāo)志物的檢測(cè)［40］，其局限性與免疫層析標(biāo)記原料的選擇密切相關(guān)。
共識(shí)2 血清學(xué)免疫檢測(cè)技術(shù)可用于多種血清腫瘤標(biāo)志物及胃特異性蛋白的檢測(cè)，以輔助早期胃癌的篩查。
（三）分子檢測(cè)技術(shù)
分子檢測(cè)技術(shù)是應(yīng)用分子生物學(xué)方法分析受檢者基因是否有缺陷或者表達(dá)產(chǎn)物是否異常，以此達(dá)到疾病診斷的目的。目前應(yīng)用于胃癌早期診斷的分子檢測(cè)技術(shù)有熒光定量PCR檢測(cè)、二代測(cè)序（next-generation sequencing，NGS）以及質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)。
1.熒光定量PCR檢測(cè)技術(shù)：熒光定量PCR檢測(cè)技術(shù)是指在PCR反應(yīng)體系中加入熒光基因，利用熒光信號(hào)累積實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)整個(gè)PCR進(jìn)程，最后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)未知模板進(jìn)行定量分析的方法。該技術(shù)利用熒光定量PCR儀，操作簡(jiǎn)單，同時(shí)具有高靈敏度和特異度、自動(dòng)化程度高、無(wú)污染和實(shí)時(shí)等特點(diǎn)，檢測(cè)的樣本包括胃活檢組織、糞便、血液、牙菌斑、唾液等。實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)技術(shù)不但能有效地檢測(cè)到腫瘤早期的基因突變，而且可以準(zhǔn)確檢測(cè)這一階段基因表達(dá)量。目前胃癌檢測(cè)的標(biāo)志物包括SLC6A3、Septin9、RNF180等［27，41］。利用PCR熒光探針?lè)?，將甲基化的DNA做三重PCR擴(kuò)增，與甲基化RNF180基因和Septin9基因序列特異性結(jié)合的熒光素探針可以在PCR反應(yīng)中專(zhuān)一地檢測(cè)出甲基化序列，以此實(shí)現(xiàn)胃癌基因甲基化檢測(cè)。除此之外，熒光定量PCR檢測(cè)技術(shù)目前已應(yīng)用于多種微生物感染的檢測(cè)，包括Hp分型檢測(cè)及耐藥性檢測(cè)［42］，在分子水平上實(shí)現(xiàn)快速檢測(cè)CagA和VacA基因，并鑒定由23S rRNA基因突變介導(dǎo)的克拉霉素耐藥性［43］。
2. NGS檢測(cè)技術(shù)：NGS作為一種高通量基因測(cè)序手段，主要技術(shù)方案包括靶向測(cè)序、全基因組測(cè)序、全外顯子測(cè)序等［44］。在腫瘤研究領(lǐng)域，NGS用于伴隨診斷、鑒別診斷、腫瘤早篩和微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)等。一項(xiàng)循環(huán)游離基因組譜臨床試驗(yàn)［45］表明，甲基化檢測(cè)比堿基突變和基因片段拷貝數(shù)變異能更準(zhǔn)確地用于篩選。該研究研究了近3 000萬(wàn)個(gè)甲基化位點(diǎn)，篩選出泛癌靶向甲基化檢測(cè)位點(diǎn)，并對(duì)2 823例癌癥患者和1 254名健康人進(jìn)行靶向甲基化檢測(cè)。結(jié)果顯示泛癌早篩可檢測(cè)胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌、肝癌、肺癌等50多種癌癥，Ⅰ~Ⅲ期癌癥診斷的靈敏度約40.74%；對(duì)單種癌癥，如Ⅰ~Ⅲ期胃癌診斷的靈敏度約為67.6%，在檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的樣本中提供了原發(fā)腫瘤的高精度定位預(yù)測(cè)［45］。NGS的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在高速測(cè)序和樣品的大規(guī)模處理，但其成本較高，對(duì)數(shù)據(jù)處理專(zhuān)業(yè)能力要求高。
3.質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)：生物質(zhì)譜技術(shù)是蛋白質(zhì)組學(xué)中的核心技術(shù)［46］。目前最常用的基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜［47］可用于腫瘤早期診斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估等。有研究發(fā)現(xiàn)利用質(zhì)譜技術(shù)可篩選血清脂質(zhì)標(biāo)志物，比如脂肪酸合成酶和硬脂酰輔酶A1等［48］，且早期胃癌組織的脂肪酸上調(diào)與脂肪酸合成酶過(guò)表達(dá)有關(guān)。質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)具有快速、準(zhǔn)確、靈敏、自動(dòng)化及高通量等優(yōu)勢(shì)，廣泛應(yīng)用于微生物領(lǐng)域，例如Hp表達(dá)蛋白的分析篩選。此外，質(zhì)譜支持的蛋白質(zhì)組學(xué)有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤生物標(biāo)志物，Zhou等［49］采用質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)分析了早期胃癌組和對(duì)照組的血液樣本，共鑒定出2 040種蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)了11種差異表達(dá)的蛋白。該技術(shù)有助于早期胃癌的鑒別，并為早期胃癌的診斷提供潛在的生物標(biāo)志物。
共識(shí)3 熒光定量PCR檢測(cè)技術(shù)適于現(xiàn)階段早期胃癌檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展需求；NGS目前更多應(yīng)用于前瞻性臨床試驗(yàn)；質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)可用于早期胃癌差異蛋白的篩選。
（四）檢驗(yàn)技術(shù)優(yōu)劣勢(shì)比較
本共識(shí)詳細(xì)分析了早期胃癌的檢驗(yàn)技術(shù)方法，側(cè)重于預(yù)防和早檢。各種常見(jiàn)的早期胃癌檢驗(yàn)技術(shù)各有優(yōu)勢(shì)和局限性（表1）。
三、早期胃癌檢驗(yàn)標(biāo)志物
早期胃癌檢驗(yàn)技術(shù)促進(jìn)了相關(guān)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用性發(fā)展，分為Hp標(biāo)志物、PG和胃泌素等胃相關(guān)標(biāo)志物、腫瘤標(biāo)志物和基因甲基化標(biāo)志物。
（一）Hp標(biāo)志物
Hp是一種螺旋形革蘭陰性細(xì)菌，定植于胃黏膜的黏膜坑層［50］。Hp慢性感染引起的慢性胃炎是持續(xù)性炎癥的早期表現(xiàn)，隨著病情的發(fā)展，胃上皮細(xì)胞的損傷可導(dǎo)致胃癌的發(fā)展［30，51, 52］。20%的感染患者會(huì)在胃基質(zhì)中出現(xiàn)胃潰瘍或增生性息肉。感染還會(huì)導(dǎo)致胃組織內(nèi)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的進(jìn)展，增加胃癌發(fā)展的可能性［53］。雖然世界上有一半人口感染Hp，但僅1%~2%的感染者發(fā)展為胃癌。在亞洲進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，3%~6%Hp感染受試者在10年內(nèi)發(fā)展為胃癌［54］。2021年美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部下屬美國(guó)毒理研究所發(fā)布了第15版致癌物報(bào)告，Hp慢性感染被列為明確致癌物且Hp陽(yáng)性感染者患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)比例比陰性者高4~6倍。因此，定期進(jìn)行Hp檢測(cè)有助于預(yù)防早期胃癌［55］。2020年召開(kāi)的亞太消化系醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)議上，來(lái)自11個(gè)國(guó)家的28名專(zhuān)家建議，Hp感染的篩查和治療策略最好在萎縮性胃炎和腸化生發(fā)生前進(jìn)行，晚期胃萎縮或腸化生患者應(yīng)在根除Hp后接受內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)［56］。臨床測(cè)定Hp的方法包括UBT、抗體檢測(cè)、糞便抗原檢測(cè)、快速尿素酶檢測(cè)等，由于患者依從性高和操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，UBT和血清Hp抗體檢測(cè)是常用的2種檢測(cè)方式。
1.UBT：UBT包括C13-UBT和C14-UBT，可作為一種與組織學(xué)及/或細(xì)菌培養(yǎng)相仿的診斷Hp感染的金標(biāo)準(zhǔn)。Best等［35］納入101項(xiàng)研究，涉及11 003名受試者，比較了UBT、血清學(xué)和糞便抗原檢測(cè)等方式在有癥狀和無(wú)癥狀人群中Hp感染的診斷準(zhǔn)確性，其中C13-UBT對(duì)Hp感染診斷的靈敏度為0.94（95%CI 0.89~0.97），C14-UBT對(duì)Hp感染診斷的靈敏度為0.92（95%CI 0.89~0.94）。UBT對(duì)Hp感染診斷的靈敏度和特異度較高，操作簡(jiǎn)便，具有明顯優(yōu)勢(shì)。需要注意的是，由于C13檢測(cè)比C14輻射量小，C13檢測(cè)更適用于兒童和孕婦群體。
2.血清Hp抗體檢測(cè)：Hp感染的血清學(xué)反應(yīng)可以通過(guò)測(cè)定抗Hp免疫球蛋白G（IgG）抗體來(lái)評(píng)估［57］。Hp根除后抗體仍能持續(xù)存在半年以上，因此血清Hp抗體檢測(cè)不適用于療效監(jiān)測(cè)。一項(xiàng)包括2 560例受試者的回顧性研究顯示，血清Hp IgG的靈敏度高于UBT和糞便抗原試驗(yàn)［58］，其靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值使其可應(yīng)用于胃癌高危人群的分層。對(duì)于血清學(xué)檢查已經(jīng)呈陽(yáng)性的人群，進(jìn)一步進(jìn)行糞便抗原或UBT檢測(cè)，可有效提高患病人群的診斷準(zhǔn)確性［35，58］。
Hp感染發(fā)展為胃癌與Hp攜帶的毒力因子及毒力多樣性有關(guān)。表達(dá)空泡毒素蛋白（vacuolating cytotoxin A，VacA）和細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（cytotoxin-associated gene A，CagA）是公認(rèn)的Hp致病因子［59, 60］，臨床上將Hp分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型Hp具有侵襲性，其VacA和CagA抗體呈陽(yáng)性，促進(jìn)胃潰瘍、胃癌的發(fā)生發(fā)展。而Ⅱ型Hp的VacA和CagA抗體為陰性，不產(chǎn)生細(xì)胞毒素菌株，毒性較小。對(duì)于消化道Hp感染者，分型檢測(cè)為根治性治療提供了重要的診斷價(jià)值［61］。
共識(shí)4 Hp感染是胃癌防治中可控的危險(xiǎn)因素，可通過(guò)UBT和血清Hp抗體檢測(cè)來(lái)評(píng)估胃癌高危人群。UBT中的C13檢測(cè)輻射量小，更適用于兒童和孕婦群體。血清Hp抗體在Hp根除后仍能持續(xù)存在半年以上，不適用于療效監(jiān)測(cè)。
（二）胃相關(guān)標(biāo)志物
血清PG原和血清胃泌素反映胃黏膜不同部位的健康狀態(tài)，兩者的含量變化對(duì)胃部疾病的診斷具有臨床價(jià)值。
1.血清PG原檢測(cè)：PG是胃蛋白酶促酶，其血清水平反映不同部位胃黏膜的形態(tài)與功能，在血液中作為胃黏膜改變的間接性標(biāo)志物。PG根據(jù)生化性質(zhì)及免疫原性分為PG-I與PG-Ⅱ［28，62］，PG-I主要由胃底與胃體（近腹端）的主細(xì)胞分泌產(chǎn)生，是評(píng)價(jià)胃泌酸腺細(xì)胞功能的指標(biāo)；PG-Ⅱ由胃底腺主細(xì)胞及黏液頸細(xì)胞分泌，與胃底黏膜病變相關(guān)性較高。在Hp感染患者中，血清PG-Ⅰ或PG-Ⅰ/PG-Ⅱ的比值（PGR）與胃癌患者同樣表達(dá)降低，易導(dǎo)致假陽(yáng)性的產(chǎn)生，因此PG檢測(cè)通常不被用作大規(guī)模的胃癌篩查。但是研究表明，PG檢測(cè)對(duì)于根除Hp后的胃癌癌前病變篩查有效。PG檢測(cè)體系測(cè)定抗體-抗原復(fù)合物濃度的方法不同［63, 64］，陽(yáng)性樣本的測(cè)定數(shù)值和閾值顯著不同，導(dǎo)致結(jié)果的不確定性［62，65］。在實(shí)際操作中，通常使用PG-Ⅰ<70 ng/ml且PGR<3作為診斷萎縮性胃炎的臨界值［66］，當(dāng)PG-Ⅰ與PGR同時(shí)滿足臨界值時(shí)，才判斷為陽(yáng)性。由于PG檢測(cè)受不同地區(qū)飲食習(xí)慣的影響較大，因此推薦不同地區(qū)根據(jù)當(dāng)?shù)氐膶?shí)際情況建立適合本實(shí)驗(yàn)室的參考區(qū)間。血清PG水平異常是胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，Zhang等［67］在對(duì)1 501名高發(fā)胃癌社區(qū)人群測(cè)定血清PG水平后，進(jìn)行了14年的胃癌發(fā)展跟蹤調(diào)查，結(jié)果顯示PG水平異常人群的胃癌發(fā)病率高于PG正常人群胃癌的發(fā)病率（23.1‰比5.93‰，P<0.05）?！吨袊?guó)胃癌篩查與早診早治指南》［68］明確指出血清PG檢測(cè)主要反映萎縮性胃炎，聯(lián)合Hp可以用于胃癌高危個(gè)體的檢測(cè)。但由于PG診斷早期胃癌的靈敏度較低，不建議將PG檢測(cè)單獨(dú)用于胃癌篩查。
2.血清胃泌素檢測(cè)：胃泌素由胃竇G細(xì)胞在正常生理消化過(guò)程中釋放，G-17是外周血中最豐富的循環(huán)胃泌素［11，69］。有胃部疾病的患者的胃黏膜功能與健康人群具有明顯的區(qū)別，血液中G-17水平偏高。Zagari等［70］對(duì)包含4 241例受試者的20項(xiàng)研究的薈萃分析評(píng)估了血清標(biāo)志物對(duì)預(yù)測(cè)胃部疾病的檢驗(yàn)效果，結(jié)果顯示G-17對(duì)萎縮性胃炎診斷的靈敏度為62%（95%CI 0.49~0.74），特異度為91%（95%CI 0.81~0.96）。近年來(lái)，PG和G-17聯(lián)合檢測(cè)被稱(chēng)為新“ABC”法，2018年李夢(mèng)穎等［71］研究了新“ABC”法對(duì)胃癌診斷的靈敏度和特異度分別是92.59%和54.46%，對(duì)癌前病變?cè)\斷的靈敏度和特異度分別為62.10%和75.00%，與舊“ABC”法（PG聯(lián)合Hp IgG抗體檢測(cè)）相比，新“ABC”法對(duì)胃癌診斷的靈敏度和特異度更高。這些研究表明單一血清學(xué)標(biāo)志物的診斷效果有限，不同標(biāo)志物的組合可提高診斷價(jià)值［72］。僅通過(guò)血清學(xué)檢測(cè)排除胃黏膜病變?cè)谂R床上容易引起誤診，因此有必要綜合利用各種臨床數(shù)據(jù)，以便獲得最佳診斷。
共識(shí)5 PG主要檢測(cè)萎縮性胃炎，G-17檢測(cè)覆蓋胃潰瘍、慢性萎縮性胃炎、胃癌等多種胃腸道疾病。Hp感染患者的血清PG-I或PGR呈降低表達(dá)，建議根除Hp后，再做胃癌癌前病變的PG篩查。PG和G-17聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃部疾病診斷價(jià)值高，可用于胃癌風(fēng)險(xiǎn)提示。
（三）腫瘤標(biāo)志物
腫瘤標(biāo)志物是腫瘤本身或宿主微環(huán)境中存在或產(chǎn)生的物質(zhì)，涵蓋蛋白質(zhì)、激素、酶等代謝物，能夠響應(yīng)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，并且可以通過(guò)化學(xué)、免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行定性或定量檢測(cè)［73］。傳統(tǒng)消化道腫瘤標(biāo)志物包括CEA、CA19-9、CA72-4等［74, 75, 76］。
1.CEA：CEA是一種參與細(xì)胞黏附的糖蛋白，在健康個(gè)體的血液中水平較低［77］，當(dāng)內(nèi)胚層分化組織出現(xiàn)病變時(shí)，血液中CEA水平會(huì)明顯升高［78, 79］。Deng等［80］檢索了14 651例胃癌患者數(shù)據(jù)，通過(guò)薈萃分析尋找CEA水平變化與胃癌預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果表明CEA水平升高與胃癌預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，CEA可能作為影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立因素。同時(shí)也有研究表明CEA在早期胃癌診斷中不具有明顯價(jià)值。So等［81］對(duì)4 566例受試者進(jìn)行了上消化道內(nèi)窺鏡檢查，并測(cè)定了CEA、CA19-9、PG等基于血液的胃癌標(biāo)志物的檢測(cè)性能，結(jié)果顯示CEA對(duì)早期胃癌診斷的特異度雖然高于90%，但靈敏度低于30%，表明CEA單獨(dú)檢測(cè)在早期胃癌診斷中價(jià)值有限［80, 81, 82, 83］。
2.CA19-9：CA19-9是一種存在于血液循環(huán)中的非特異性腫瘤糖類(lèi)抗原，在黏液性腫瘤中會(huì)異常升高［84, 85］，主要用于鑒別診斷胃癌、胰腺癌以及結(jié)直腸癌等［86, 87, 88］。Wang等［89］對(duì)一項(xiàng)由329名參與者組成的隊(duì)列進(jìn)行了G-17、CEA、CA19-9和CA12-5 4項(xiàng)指標(biāo)在胃癌檢測(cè)靈敏度方面的對(duì)比顯示，CA19-9對(duì)胃癌診斷的靈敏度（20.00%）較低，這阻礙了其在早期胃癌診斷中的進(jìn)一步應(yīng)用。而CA19-9與其他血清標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)在胃癌診斷中具有明確的診斷價(jià)值，Liang等［90］對(duì)4 157名受試者（包括2 288例胃癌患者和1 869名健康人）聯(lián)合檢測(cè)了CA19-9、CA72-4和CEA，其對(duì)于胃癌診斷的靈敏度由單獨(dú)CA19-9的21.4%上升至48.2%，有效降低了胃癌漏診率。
3.CA72-4：CA72-4是一種高分子糖蛋白抗原，在良性腫瘤組織、體液和正常組織中不表達(dá)，但是在胃腸道腫瘤中高水平表達(dá)，并且可以釋放到血液中用于胃癌檢測(cè)。CA72-4通常被用作檢測(cè)胃癌和其他消化系統(tǒng)腫瘤的指標(biāo)［91］，為非特異性腫瘤標(biāo)志物。Guo等［83］對(duì)522例胃癌患者，85例癌前病變患者以及219名健康人群進(jìn)行了CEA、CA72-4和CA19-9的診斷性能評(píng)估，結(jié)果顯示，CA72-4診斷胃癌的綜合靈敏度為63.24%，特異度為61.46%，但是無(wú)法有效區(qū)分健康人群和早期胃癌患者。Shimada等［92］評(píng)估了腫瘤標(biāo)志物在胃癌診斷中的臨床價(jià)值，結(jié)果顯示CA72-4診斷Ⅰ期胃癌的靈敏度為12.0%，Ⅱ期的靈敏度為15.6%。雖然臨床上不建議單獨(dú)使用CA72-4診斷早期胃癌，但其在晚期胃癌診斷中具有明顯優(yōu)勢(shì)。Ohashi等［93］利用CEA和CA19-9腫瘤標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化監(jiān)測(cè)胃癌術(shù)后患者是否復(fù)發(fā)，綜合分析顯示，腫瘤標(biāo)志物動(dòng)態(tài)變化對(duì)預(yù)后評(píng)估的效用較為明顯。
共識(shí)6 CEA、CA19-9、CA72-4等作為胃癌輔助診斷腫瘤標(biāo)志物，對(duì)早期胃癌的診斷價(jià)值有限。監(jiān)測(cè)上述腫瘤標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化有助于胃癌預(yù)后評(píng)估，且CEA、CA19-9、CA72-4聯(lián)合檢測(cè)可降低胃癌漏診率。
（四）基因甲基化標(biāo)志物
早期胃癌檢驗(yàn)現(xiàn)有標(biāo)志物的發(fā)展與局限性在一定程度上促進(jìn)了新標(biāo)志物的產(chǎn)生。如何最大程度地解決臨床面臨的問(wèn)題，不僅需要提升現(xiàn)有技術(shù)，更需要推進(jìn)新技術(shù)。特定基因甲基化異常對(duì)于癌癥的早期診斷非常有益［94, 95］，例如用于胃癌早期檢測(cè)的RNF180/Septin9基因甲基化等。
1.RNF180/Septin9（RS19）基因甲基化：研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者血漿樣本中甲基化的RNF180及Septin9含量特征性增高［96］。RNF180作為腫瘤抑制基因，可抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖和遷移［97, 98］。當(dāng)RNF180啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)生甲基化時(shí)，間接促進(jìn)胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及轉(zhuǎn)移［99］。2012年Cheung等［100］在56%的胃癌患者血漿中檢測(cè)到RNF180基因處于高甲基化狀態(tài)，在健康對(duì)照組中未檢測(cè)到。Septin9基因同屬抑癌基因，與細(xì)胞凋亡及細(xì)胞分裂有關(guān)。Song等［101］對(duì)2 030例受試者進(jìn)行Septin9基因甲基化檢測(cè)，結(jié)果表明Septin9基因甲基化診斷胃癌靈敏度為47.7%，特異度為92.3%，但單一指標(biāo)Septin9基因甲基化不足以反映胃部病變情況。
RS19基因甲基化檢測(cè)是聯(lián)合RNF180和Septin9兩個(gè)基因，利用PCR熒光探針?lè)ǎㄟ^(guò)DNA提取、亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化和多重RCR等步驟完成外周血中游離DNA的甲基化檢測(cè)。由空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院主導(dǎo)的RS19對(duì)于早期胃癌診斷性能的臨床試驗(yàn)共入組1 382例患者，其中胃癌患者680例，非胃癌患者702例。以胃鏡和/或病理結(jié)果檢測(cè)為參照，RS19基因甲基化檢測(cè)對(duì)胃癌的診斷靈敏度為61.76%，其中Ⅰ期的靈敏度為50.00%，Ⅱ期的靈敏度為62.32%。Cao等［102］在一項(xiàng)用Septin9和RNF180聯(lián)合診斷早期胃癌的研究中證明該檢測(cè)的診斷靈敏度遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物，且假陽(yáng)性率低于15%，有助于早期胃癌的及時(shí)發(fā)現(xiàn)。
2.多基因甲基化聯(lián)合其他指標(biāo)檢測(cè)：多基因聯(lián)合甲基化檢測(cè)可提高早期胃癌檢測(cè)性能［103］。Ren等［104］鑒定了153種DNA甲基化生物標(biāo)志物（包括DOCK10，CABIN1和KCNQ5等），對(duì)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ/Ⅳ期胃癌診斷的靈敏度分別為44%、59%、78%，特異度為92%。基因甲基化和其他標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)也能有效提高檢測(cè)性能。當(dāng)Septin9基因甲基化與CEA、CA724、γ-突觸核蛋白或甲胎蛋白聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)胃癌診斷的靈敏度提高21%［101］。Yang等［96］納入了518例受試者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示RS19聯(lián)合CA72-4對(duì)胃癌診斷的靈敏度比單基因甲基化檢測(cè)提高31.5%，因此RS19聯(lián)合其他指標(biāo)檢測(cè)可提高早期胃癌檢出率。
共識(shí)7 RS19基因甲基化可用于檢測(cè)早期胃癌，陽(yáng)性受檢者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行胃鏡檢查；RS19基因甲基化聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物可進(jìn)一步提升胃癌診斷靈敏度。
（五）早期胃癌標(biāo)志物綜合評(píng)價(jià)
對(duì)利用這些技術(shù)進(jìn)行早期胃癌檢測(cè)的標(biāo)志物進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，包括檢測(cè)性能（靈敏度、特異度）、早期胃癌檢出能力、患者依從性、操作簡(jiǎn)便性、檢測(cè)成本等（表2），供臨床診斷選擇參考。
四、早期胃癌檢驗(yàn)推薦流程
為進(jìn)一步規(guī)范早期胃癌檢驗(yàn)流程，在此結(jié)合各個(gè)技術(shù)以及標(biāo)志物檢測(cè)的特點(diǎn)和適用場(chǎng)景，從早期胃癌檢驗(yàn)技術(shù)角度出發(fā)作出檢驗(yàn)推薦流程（圖1）。其中胃癌篩查目標(biāo)人群是指40歲以上且有Hp感染風(fēng)險(xiǎn)、有既往胃部疾病、有胃癌家族遺傳史等風(fēng)險(xiǎn)因素的人群。
圖1 早期胃癌檢驗(yàn)推薦流程
針對(duì)胃癌篩查目標(biāo)人群，參考《中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見(jiàn)》［105］對(duì)胃癌高危人群的劃分標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)胃癌高危人群進(jìn)行PG、G-17和Hp檢測(cè)，當(dāng)任意一項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)，建議進(jìn)行RS19基因甲基化檢測(cè)，并及時(shí)關(guān)注胃部健康。當(dāng)基因甲基化檢測(cè)也呈現(xiàn)陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行胃鏡檢查，排除癌癥風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于印戒細(xì)胞癌還需CT等影像學(xué)檢查；如果臨床確診為癌前病變，進(jìn)行相關(guān)治療的同時(shí)，建議后續(xù)繼續(xù)關(guān)注胃部健康，利用RS19基因甲基化或者腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)；如臨床確診為胃癌，在術(shù)后或者放化療治療后，應(yīng)注意定期隨訪，預(yù)防復(fù)發(fā)。如果上述指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果為陰性，但是患者已出現(xiàn)胃部不適，建議結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行胃部檢查。
共識(shí)8 PG、G-17、Hp檢測(cè)可作為胃癌篩查目標(biāo)人群的初篩項(xiàng)目，RS19基因甲基化檢測(cè)作為胃癌高危篩查輔助診斷，胃部不適或RS19基因甲基化檢測(cè)陽(yáng)性的患者建議胃鏡檢查和活檢。
綜上，本共識(shí)探討了呼氣檢測(cè)、血清免疫學(xué)、分子檢測(cè)等早期胃癌檢驗(yàn)技術(shù)。呼氣檢測(cè)技術(shù)中應(yīng)用最為成熟的是UBT檢測(cè)Hp。血清免疫學(xué)檢測(cè)中的CLIA技術(shù)在臨床應(yīng)用中優(yōu)于ELISA，在腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)中具有較好的應(yīng)用前景，由于儀器成本高，適用于大型三甲醫(yī)院或檢測(cè)機(jī)構(gòu)；而ELISA技術(shù)更適于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)。分子檢測(cè)技術(shù)包括熒光定量PCR、NGS和質(zhì)譜檢測(cè)等，NGS側(cè)重于DNA檢測(cè)，但仍處于發(fā)展階段，如何降低篩查成本、解讀海量數(shù)據(jù)等是亟待解決的問(wèn)題。熒光定量PCR檢測(cè)技術(shù)不僅可檢測(cè)DNA，也可應(yīng)用于基因甲基化檢測(cè)，以輔助診斷早期胃癌。由于PCR儀器的大量出現(xiàn)和廣泛使用，也使熒光定量PCR技術(shù)普遍適用于所有檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室；質(zhì)譜可通過(guò)蛋白篩選來(lái)達(dá)到發(fā)現(xiàn)早期胃癌的目的，在揭示癌癥發(fā)生的分子機(jī)制中將持續(xù)發(fā)揮作用。
檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展推動(dòng)著早期胃癌標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展與利用。Hp感染是胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，建議將Hp感染檢測(cè)作為早期胃癌篩查的必檢項(xiàng)目之一。PG檢測(cè)對(duì)根除Hp后的胃癌癌前病變篩查有效，臨床中PGR聯(lián)合檢測(cè)具有明確的診斷價(jià)值。同時(shí)PG和G-17聯(lián)合檢測(cè)較單一指標(biāo)檢測(cè)具有更好的胃癌診斷價(jià)值。腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、CA72-4檢測(cè)對(duì)于早期胃癌診斷的靈敏度不高，但在中晚期胃癌中表現(xiàn)良好，并且與其他標(biāo)志物聯(lián)合使用在一定程度上會(huì)提高胃癌診斷的靈敏度；RS19基因甲基化適用于胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的檢測(cè)，可用于早期胃癌機(jī)會(huì)性篩查，同時(shí)RS19基因甲基化聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)可提高對(duì)早期胃癌的診斷效能。需要注意的是，上述標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果即使為陰性時(shí)，也不能作為是否做胃鏡篩查的決定性因素，必須結(jié)合臨床癥狀進(jìn)行綜合判斷。
在防癌抗癌方案中，通過(guò)早期篩查，可有效提高治愈率、降低死亡率。因此，本共識(shí)結(jié)合早期胃癌檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展情況和實(shí)際臨床應(yīng)用特點(diǎn)，提出合理化建議，達(dá)成共識(shí)。在臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)，對(duì)于以上早期胃癌檢驗(yàn)技術(shù)和標(biāo)志物，在選擇過(guò)程中應(yīng)充分考慮受檢者的依從性、實(shí)際健康狀況、醫(yī)療成本支出等因素，選擇其中一種或多種檢驗(yàn)方法，以惠及更多患者。目前臨床早期胃癌的確診率仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，因此提升檢驗(yàn)技術(shù)，優(yōu)化標(biāo)志物勢(shì)在必行。
執(zhí)筆人：馬亮（中日友好醫(yī)院檢驗(yàn)科），曹永彤（中日友好醫(yī)院檢驗(yàn)科）
專(zhuān)家組成員（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）：曹穎平（福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科），曹永彤（中日友好醫(yī)院檢驗(yàn)科），陳鳴（陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院檢驗(yàn)科），崔麗艷（北京大學(xué)第三醫(yī)院檢驗(yàn)科），丁海濤（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科），段勇（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科），關(guān)明（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院檢驗(yàn)科），郭瑋（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科），黃濤（海南省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科），黃憲章（廣東省中醫(yī)院檢驗(yàn)科），賈玫（北京大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科），李傳保（北京醫(yī)院檢驗(yàn)科），李冬（上海市同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科），李國(guó)新（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院），李海霞（北京大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科），李敏（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科），李一榮（武漢大學(xué)中南醫(yī)院檢驗(yàn)科），李永哲（北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科），林發(fā)全（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科），劉向祎（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院檢驗(yàn)科），劉治娟（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科），婁加陶（上海市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科），婁金麗（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院檢驗(yàn)科），盧志明（山東省立醫(yī)院檢驗(yàn)科），馬亮（中日友好醫(yī)院檢驗(yàn)科），明亮（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科），穆紅（天津市第一中心醫(yī)院檢驗(yàn)科），牛文彥（天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院檢驗(yàn)科），歐啟水（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科），單保恩（河北省腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科），孫成銘（煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院檢驗(yàn)科），陶志華（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科），汪俊軍（解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院檢驗(yàn)科），王利新（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院檢驗(yàn)科），王培昌（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院檢驗(yàn)科），王清濤（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院檢驗(yàn)科），王學(xué)鋒（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院檢驗(yàn)科），王雅杰（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院檢驗(yàn)科），謝小兵（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與病理中心），許斌（江蘇省腫瘤醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心），楊曦明（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院檢驗(yàn)科），應(yīng)斌武（四川大學(xué)華西醫(yī)院檢驗(yàn)科），張曼（北京世紀(jì)壇醫(yī)院檢驗(yàn)科），張新（新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)總醫(yī)院檢驗(yàn)科），張義（山東省齊魯醫(yī)院檢驗(yàn)科），鄭磊（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院檢驗(yàn)科），周宏偉（南方科技大學(xué)珠江醫(yī)院檢驗(yàn)科），周洲（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院檢驗(yàn)科）
