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傳統(tǒng)和新型抗癲癇藥物在臨床治療中的安全性問題與個(gè)體化

癲癇

癲癇：由多種病因引起的慢性腦功能障礙綜合癥。

特點(diǎn)：慢性、反復(fù)發(fā)作、不可預(yù)測、影響各個(gè)年齡段的人群。

抗癲癇藥物

傳統(tǒng)抗癲癇藥物

新型抗癲癇藥物

苯妥英

丙戊酸鈉

卡馬西平

氯硝西泮

乙琥氨

撲癲酮

奧卡西平

左乙拉西坦

拉莫三嗪

托吡酯

加巴噴丁

在控制癲癇發(fā)作的療效上并無顯著差異。
新型AEDs表現(xiàn)出較少藥代動力學(xué)藥物相互作用。
但傳統(tǒng)抗癲癇藥物因其治療效果以及價(jià)格優(yōu)勢，仍無法被替代。


抗癲癇藥物治療中面臨的問題

《臨床診療指南·癲癇病分冊（2015 修訂版）》指出：

所有的抗癲癇藥物（AEDs ）都可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，其嚴(yán)重程度在不同個(gè)體有很大差異。
AEDs 的不良反應(yīng)是導(dǎo)致服藥依從性差、治療失敗的主要原因之一。大部分不良反應(yīng)是輕微的，但也有少數(shù)會危及生命。
最常見的不良反應(yīng)包括：

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

比如苯妥英鈉引起的頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等是與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)——應(yīng)小劑量開始緩慢增加劑量。

對全身系統(tǒng)的影響

比如丙戊酸引起的體重增加是長期治療與累計(jì)劑量相關(guān)的不良反應(yīng)——應(yīng)給予患者能夠控制發(fā)作的最小劑量。

特異體質(zhì)反應(yīng)

幾乎所有的傳統(tǒng)AEDs（卡馬西平、苯妥英、丙戊酸等）都有特異體質(zhì)不良反應(yīng)的報(bào)道。新型AEDs拉莫三嗪和奧卡西平也有報(bào)告，但一般比較輕微，在停藥后迅速緩解。

卡馬西平

卡馬西平致死性過敏反應(yīng)包括中毒性表皮壞死（TEN）以及Stevens-Johnson（SJS）綜合征，SJS /TEN 總體死亡率約為 22%。

2004年，Chung WH等對44例卡馬西平誘導(dǎo)的史蒂文斯-約翰遜綜合征（CBZ-SJS）患者進(jìn)行細(xì)胞色素P450單核苷酸多態(tài)性和HLA-B，-C，-A和- DRB1等位基因進(jìn)行基因分型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞色素P450的SNP與CBZ-SJS無顯著相關(guān)性，而HLA-B*1502與卡馬西平誘導(dǎo)的SJS顯著相關(guān)。
Pei Cheng et al在臺灣漢族人群(4877例)中明確了HLA-B*1502等位基因與卡馬西平誘導(dǎo)的SJS/TEN顯著相關(guān)。

HLA-B*1502分布頻率在中國和多數(shù)南亞國家較高，而在歐洲分布頻率非常低（<0.5%）。

2010年發(fā)表在《 Pharmacogenomics》上的一項(xiàng)對芳香類抗癲癇藥（AEDs）致中國漢族人SJS/TEN的常見危險(xiǎn)等位基因的病例對照關(guān)聯(lián)研究顯示：奧卡西平、苯妥英（ PHT ）和拉莫三嗪（ LTG ）與在漢族人群中引起SJS/TEN具有共同的風(fēng)險(xiǎn)等位基因HLA-B*1502，盡管其他遺傳/非遺傳因素可能也參與了該疾病的發(fā)病機(jī)制，但四種不同AEDs之間的結(jié)構(gòu)相似性可能導(dǎo)致特異性HLA等位基因?qū)ζ淇乖R別相似，并導(dǎo)致SJS/TEN的反應(yīng)。

人類白細(xì)胞抗原HLA簡介

苯妥英

苯妥英（PHT）引起的頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等是與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)。苯妥英在體內(nèi)通過CYP2C9和CYP2C19代謝，其中70%~90%由CYP2C9代謝為無活性的羥苯妥英。

因而美國FDA

將CYP2C9、 CYP2C19作為推薦檢測的生物標(biāo)志物，對于慢代謝型等位基因攜帶者制定苯妥英鈉給藥方案時(shí)作為參考。

目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)： CYP2C9*3是導(dǎo)致苯妥英口服后藥動學(xué)過程差異大的主要因素，與野生純合子相比，CYP2C9 *3攜帶者血漿中游離苯妥英含量增加，顯示出濃度依賴性毒性風(fēng)險(xiǎn)增加。

臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（CPIC）發(fā)布的基于CYP2C9和HLA-B基因型的苯妥英劑量指南推薦：對于HLA-B*1502陰性者，應(yīng)進(jìn)一步檢測CYP2C9基因型，對于中間代謝和慢代謝者，苯妥英起始劑量應(yīng)分別按照常規(guī)劑量的75%和50%給藥。

丙戊酸鈉

丙戊酸在人體中至少有3種代謝途徑，分別是：葡萄糖醛酸化、線粒體中的β氧化（均被認(rèn)為是主要途徑，分別占劑量的50％和40％）和細(xì)胞色素P450（CYP）介導(dǎo)的氧化（被認(rèn)為是次要途徑，約10％），其中CYP2C9和CYP2A6是CYP介導(dǎo)的丙戊酸氧化中的主要酶。

該項(xiàng)研究顯示：

CYP2C9介導(dǎo)的丙戊酸氧化雖然是成年人的次要代謝途徑，但似乎已成為兒童的主要途徑。CYP2C9活性的遺傳和非遺傳變異可導(dǎo)致丙戊酸藥代動力學(xué)和丙戊酸誘發(fā)的不良反應(yīng)之間存在明顯的個(gè)體差異。
攜帶CYP2C9 * 2或CYP2C9 * 3功能降低和功能喪失等位基因的兒童，丙戊酸代謝顯著降低。
兒科患者的CYP2C9狀態(tài)的早期知識有助于優(yōu)化丙戊酸的劑量，從而有助于避免劑量錯(cuò)誤引起的不良反應(yīng)（例如異常的血液中氨和堿性磷酸酶水平升高），并提高兒童抗驚厥治療的安全性。因此強(qiáng)烈建議在兒童期基于CYP2C9狀態(tài)調(diào)整丙戊酸鹽的治療策略。

奧卡西平

奧卡西平被認(rèn)為比卡馬西平（CBZ）更安全，耐受性更好。在臨床上，與CBZ-SJS的頻率相比，OXC-SJS相對罕見。OXC-SJS也與HLA-B*1502顯著相關(guān)。

美國FDA批準(zhǔn)的奧卡西平藥品說明書推薦：在在開始奧卡西平治療前，應(yīng)進(jìn)行HLA-B*1502基因篩查，對陽性患者應(yīng)避免服用卡馬西平，除非獲益顯著大于風(fēng)險(xiǎn)。

總結(jié)：抗癲癇藥物的個(gè)體化用藥

藥物	檢測基因	個(gè)體化用藥建議
卡馬西平	HLA-B*15:02	HLA-B*15:02陽性患者避免使用卡馬西平
卡馬西平	HLA-A*31:01	HLA-A*31:01陽性患者避免使用卡馬西平
苯妥英	HLA-B*15:02	HLA-B*15:02陽性患者避免使用苯妥英
苯妥英	CYP2C9*3	CYP2C9*3中間代謝型和慢代謝型，分別按照常規(guī)劑量的75%、50%給藥。
丙戊酸鈉	CYP2C9*3	CYP2C9*3中間代謝型和慢代謝型（尤其是兒童），應(yīng)降低丙戊酸鈉起始治療劑量，后續(xù)根據(jù)治療反應(yīng)逐漸增加劑量。
奧卡西平	HLA-B*15:02	HLA-B*15:02陽性患者避免使用奧卡西平