中重度疼痛的治療，尤其對于晚期癌癥患者的鎮(zhèn)痛治療中，阿片類藥物非常有效，具有不可取代的地位。臨床實踐中已發(fā)現(xiàn)不同患者使用阿片類藥物的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生存在差異，為中重疼痛患者選擇合適的阿片類藥物劑量存在較大困難。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：基因因素在痛覺敏感性及阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的個體差異中發(fā)揮了重要的作用。
阿片類藥物有多種，臨床常用的有嗎啡、羥考酮、芬太尼、哌替啶、可待因等。阿片類藥物使用個體差異與藥物代謝酶（如CYP3A4、CYP2D6、UGT）、及作用受體（如OPRM1）等基因多態(tài)性相關(guān)性研究，已有許多文獻報道。本文對近年來相關(guān)基因多態(tài)性與阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的研究文獻予以綜述。
CYP450酶系在體內(nèi)分布廣泛，存在多種亞族，其中CYP3A4與CYP2D6是重要的代謝酶。曲馬多、可待因、羥考酮等常用阿片類藥物是由CYP3A4與CYP2D6共同代謝的；芬太尼、嗎啡由CYP3A4代謝。
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CYP2D6的基因位于人體22號常染色體上。目前，已發(fā)現(xiàn)約有80余種CYP2D6的突變基因。根據(jù)CYP2D6酶活性不同分為超代謝型、快代謝型、中間代謝型、慢代謝型。在慢代謝人群中，使用需要CYP2D6酶活化的藥物時，療效會降低，如可待因和曲馬多。東方人CYP2D6*10突變頻率較高。
宋春雨等在評價中國患者CYP2D6*10基因多態(tài)性對患者術(shù)后曲馬多自控靜脈鎮(zhèn)痛的影響的研究發(fā)現(xiàn)，與突變型組（m/m）比較，術(shù)后 2h 野生型組（w/w）、雜合型組（m/w）患者疼痛評估評分明顯降低（P＜0.05） ；術(shù)后4h，野生型組（w/w）、雜合型組（m/w）患者自控次數(shù)明顯減少（P＜0.05）。
Wu等觀察中國胃癌患者術(shù)后不同CPY2D6*10基因型對術(shù)后鎮(zhèn)痛使用芬太尼的影響，也得到相似的發(fā)現(xiàn)，使以上結(jié)果得到證實，即術(shù)后突變型（m/m）組的患者阿片類藥物累積消耗量明顯增加；同時觀察到各組不良反應(yīng)發(fā)生無明顯差別（P＞0.05）。因此CPY2D6*10基因多態(tài)性可影響患者術(shù)后對阿片類藥物鎮(zhèn)痛的反應(yīng)。
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CYP3A4酶是細胞色素P450酶系最重要的亞族之一，舒芬太尼主要在體內(nèi)經(jīng)過CYP3A4酶代謝。李力等采用焦磷酸測序法檢測CYP3A4*1G基因型，并記錄患者術(shù)后24h內(nèi)舒芬太尼累積消耗量和不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)在相同的鎮(zhèn)痛效果情況下，CYP3A4 *1G/*1G基因型患者下腹部手術(shù)后消耗的舒芬太尼量與CYP3A4*1/*1基因型組和CYP3A4*1/*1G基因型組相比均減少（P＜0.01）。各組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生頻率無顯著差異（P＞0.05）?？梢奀YP3A4 *1G/*1G基因型導(dǎo)致酶活性明顯低于CYP3A4 *1/*1和CYP3A4*1/*1G基因型，使得藥物代謝減少，導(dǎo)致療效增強，藥物劑量減少，產(chǎn)生個體差異。
由此可見，CYP3A4基因檢測在術(shù)后鎮(zhèn)痛阿片類藥物精確的個體化用藥中具有應(yīng)用價值。
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尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（Uridine diphosphate glucuronic acid transferase，UGT）是體內(nèi)進行Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化時最重要的酶之一，廣泛分布于人體的肝、腎和腸等不同組織，代謝多種外源性毒性物質(zhì)和內(nèi)源性物質(zhì)。UGT2B7屬于UGT2家族，參與多種藥物的葡萄糖醛酸化過程，如嗎啡60%～80%的藥物是經(jīng)過UGT2B7酶代謝而排出體外。嗎啡在UGT2B7酶的作用下，葡醛酸與3位和6位的羥基結(jié)合，生成幾乎沒有鎮(zhèn)痛效應(yīng)主要代謝產(chǎn)物M-3-G和鎮(zhèn)痛活性強的次要代謝產(chǎn)物M-6-G。UGT2B7基因存在高度遺傳多態(tài)性，對嗎啡止痛作用會有影響。
有關(guān)UGT超家族的多態(tài)性主要為UGT2B7的基因C802T位點的多態(tài)性。研究顯示中國漢族健康人UGT2B7基因多態(tài)性，在－327A＞G、－161T＞C、802C＞T、2283A＞G和2316A＞G的分布頻率均為34.1%，且存在連鎖；在－125T＞C和211G＞T的分布頻率分別為5.26%，16.7%。Bastami等研究40例接受子宮切除術(shù)患者UGT2B7的基因C802T位點的多態(tài)性對嗎啡鎮(zhèn)痛的影響，結(jié)果顯示嗎啡鎮(zhèn)痛劑量與UGT2B7 802C有明確和顯著的關(guān)系，與TT型相比，UGT2B7 802 CC型患者所需嗎啡止痛劑量顯著降低（P=0.005）。
阿片類藥物的鎮(zhèn)痛療效及不良反應(yīng)發(fā)生主要是作用于δ、κ及μ3種阿片受體。其中μ受體是內(nèi)源性和外源性阿片物質(zhì)鎮(zhèn)痛、耐受、依賴等效應(yīng)的關(guān)鍵性靶點，由μ受體基因（OPRM1）編碼。OPRM1位于人體染色體6q24～q25上，A118G是常見的基因多態(tài)性。OPRM1A118G的突變在外顯子1的118bp處，A替換為G，結(jié)果μ阿片受體細胞外N-末端第40位氨基酸由天冬氨酸取代了天冬酰胺，使μ阿片受體失去一個糖基化位點，此點突變可顯著影響阿片類藥物的臨床療效。
建議對于癌痛患者在鎮(zhèn)痛治療之前進行OPRM1基因檢測，為鎮(zhèn)痛的個體化治療提供理論依據(jù)，便于使用劑量評估，獲得更好的療效。
綜上所述，阿片類藥物基因多態(tài)性研究取得了很大進展。藥物代謝酶基因（如CYP3A4，CYP2D6，UGT）、藥物作用靶點或受體基因（如OPRM1）多態(tài)性的對阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療效果和不良反應(yīng)的發(fā)生及程度均有一定影響，尤其藥物受體基因OPRM1基因?qū)B(tài)性影響較明顯，因此開展阿片類藥物相關(guān)用藥基因檢測，可減少用藥盲目性，提高藥物治療精準性。
文章來源：李穎,李翔,羅歡,孫立,汪永忠.基因多態(tài)性對阿片類藥物疼痛治療影響的研究進展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2018(02):1-6
