2018年10月，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布了非小細(xì)胞肺癌指南 2019 年第 1 版，此指南較以往版本有較大程度的改動(dòng)，其中比較有紀(jì)念意義的一條是將TMB（Tumor Mutation Burden，腫瘤突變負(fù)荷）寫入了指南！
NSCLC的NCCN 2019 V.1版本新增腫瘤突變負(fù)荷（TMB）用于識(shí)別適合接受“納武利尤單抗+伊匹單抗”雙藥聯(lián)合免疫治療 和“納武利尤單抗”單藥免疫治療的肺癌患者。
*TMB是一種正在不斷研究發(fā)展中的生物標(biāo)志物，可能有助于選擇適合接受免疫治療的患者。對(duì)于如何衡量TMB，目前尚沒有達(dá)成共識(shí)。
TMB寫入NCCN指南的參考文獻(xiàn)為以下兩篇文章：
（checkmate-227 和 checkmate-026）
Nivolumab + Ipilimumab與化療對(duì)TMB-H患者的療效
CheckMate-227的3期臨床研究顯示：在腫瘤突變負(fù)荷（TMB）≥10 突變/Mb人群中，Nivolumab+ Ipilimumab比單純化療的效果要好。在高腫瘤突變負(fù)荷的人群中，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab對(duì)比化療具有顯著的優(yōu)勢(shì)。
Checkmate026的研究顯示：高TMB亞組（≥243 mutations）納武單抗的ORR較化療明顯提高（47%對(duì)比28%）且PFS明顯延長(zhǎng)（9.7個(gè)月對(duì)比5.8個(gè)月）。Checkmate026研究最大貢獻(xiàn)是證明高水平TMB免疫治療有效性增加理論。
腫瘤突變負(fù)荷，英文全稱Tumor Mutation Burden（TMB）或Tumor Mutation Load（TML），是一種可定量的生物標(biāo)志物，用來(lái)反映腫瘤細(xì)胞中所含有的突變數(shù)目，通常用腫瘤細(xì)胞基因組編碼區(qū)的每百萬(wàn)堿基突變數(shù)來(lái)衡量。至于突變類型主要指單核苷酸的變異（SNV）和小片段的插入/缺失（Indel），是同義突變還是非同義突變，這是根據(jù)具體的算法來(lái)的，并不是非同義突變才有用，同義突變就沒用。
現(xiàn)在行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的TMB檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)就是WES測(cè)序（全外顯子組測(cè)序技術(shù)），對(duì)≥30Mb的CDS區(qū)域（蛋白質(zhì)編碼區(qū)，外顯子）序列中的突變數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與計(jì)算。經(jīng)過(guò)近4-5年的發(fā)展，目前有越來(lái)越多的大panel出來(lái)，并且被證實(shí)這些幾百個(gè)基因的panel可以達(dá)到與WES的高度相關(guān)性，其中比較有名的就是2017年底被FDA批準(zhǔn)的兩個(gè)NGS大panel產(chǎn)品：FMI-F1CDX 與 MSK-IMPACT。
當(dāng)然，并不是所有的大panel都合適做TMB的！Panel選擇的基因與腫瘤的關(guān)聯(lián)性，基因的數(shù)量，包括檢測(cè)的基因區(qū)域（熱點(diǎn)/全外），Panel的CDS區(qū)域大小都是對(duì)TMB有著很重要的影響，一般建議panel的CDS區(qū)域要≥1.0Mb，當(dāng)Panel的CDS區(qū)域≤0.5Mb的時(shí)候偏差會(huì)很大，是不推薦用于TMB檢測(cè)的。目前，TMB的檢測(cè)一般用300基因以上的大panel才可以，幾十個(gè)基因的panel來(lái)做TMB那就純屬搞笑來(lái)了！基因檢測(cè)大panel的春天來(lái)了！
