1949年，紐約國(guó)王郡醫(yī)院的Gubner發(fā)現(xiàn)RA患者的結(jié)締組織具有與腫瘤細(xì)胞類(lèi)似的高增殖活性和高代謝的特點(diǎn)，因此，Gubner想到是否可用氨蝶呤治療RA？1951年，Gubner用氨蝶呤治療了6例RA，1例PsA，劑量為1-2mg/d，治療6-21天，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然部分患者在氨蝶呤治療早期，疼痛緩解不明顯，但連續(xù)服用7天后關(guān)節(jié)疼痛及腫脹減輕、晨僵好轉(zhuǎn)，并且關(guān)節(jié)外表現(xiàn)也有緩解。但是由于氨蝶呤有著嚴(yán)重的消化道潰瘍、貧血甚至出血等不良反應(yīng)，并且當(dāng)時(shí)許多專(zhuān)家并不認(rèn)為抗腫瘤藥可能有抗炎作用，因此Gubner雖然對(duì)氨蝶呤治療RA進(jìn)行了開(kāi)拓性研究，但也認(rèn)為鑒于氨蝶呤的副作用則應(yīng)限制其使用。
由于氨蝶呤的副作用，另一種葉酸拮抗劑——甲氨蝶呤逐漸進(jìn)入人們的視野。1947年Subbarow在合成氨蝶呤不久也合成了另一結(jié)構(gòu)相似的化合物——甲氨蝶呤，但由于甲氨蝶呤葉酸拮抗效果相對(duì)氨蝶呤弱而未投入臨床。直到1956年Hertz首次發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤能治療絨毛膜癌。由此，甲氨蝶呤開(kāi)始用于腫瘤治療。1958年和1960年，Edmundson和Bennett分別發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤療效弱于氨蝶呤，但不良反應(yīng)遠(yuǎn)小于氨蝶呤，此后大量試驗(yàn)證實(shí)了甲氨蝶呤的安全性及有效性。因此，氨蝶呤逐漸被甲氨蝶呤取代而退出了歷史舞臺(tái)。
時(shí)隔7年之后，于1967年，Hoffmeister采用“甲氨蝶呤 15mg 肌肉注射每周1次”治療RA取得了較好的療效，但直到1971年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)甲氨蝶呤治療銀屑病后才在ArthritisRheumatism上以短篇的形式發(fā)表研究結(jié)果。至此，甲氨蝶呤作為慢作用抗風(fēng)濕藥治療RA的大門(mén)正式開(kāi)啟。隨后，Hoffmeister醫(yī)生將以前的結(jié)果進(jìn)行整理以及擴(kuò)大受試者樣本，終于在1983年在AmericanJournal of Medicine上發(fā)表了15年來(lái)在采用單次15mg甲氨蝶呤沖擊治療78例難治性RA患者的研究結(jié)果，即服用甲氨蝶呤1個(gè)月后患者的關(guān)節(jié)癥狀即可緩解，且肌肉注射與口服的療效基本相同。
之后，許多學(xué)者開(kāi)始進(jìn)行了一系列短期的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)驗(yàn)證甲氨蝶呤的療效，而最有影響力的是Weinblatt的結(jié)果。他于1985年在NEJM上的發(fā)表了一項(xiàng)為期24周的治療與觀察。他采用前6周7.5mg 每周1次、后6周15mg 每周1次予以治療（給藥方法為2.5mg 每12小時(shí)），發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤組的RA患者明顯緩解，且安慰劑組在12周后換為甲氨蝶呤仍能獲得持續(xù)的緩解。隨后，他繼續(xù)延長(zhǎng)觀察期明確了甲氨蝶呤長(zhǎng)期治療的安全性及有效性。終于，在1988年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)甲氨蝶呤用于治療RA。Weinblatt至今仍活躍在風(fēng)濕病領(lǐng)域，并和Williams、Willkens等分別進(jìn)行了隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)比較了甲氨蝶呤與金諾芬、硫唑嘌呤等療效，發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤的療效及安全性均優(yōu)于金諾芬及硫唑嘌呤。由此，確定了甲氨蝶呤為RA的一線治療藥物。
現(xiàn)在甲氨蝶呤治療服用葉酸以減輕不良反應(yīng)已成為共識(shí)。但是，甲氨蝶呤通過(guò)拮抗葉酸而發(fā)揮療效，那么補(bǔ)充葉酸又是否會(huì)減輕甲氨蝶呤的療效？葉酸的劑量又是如何被確定的呢？1988年，Tishler按照治療腫瘤時(shí)補(bǔ)充葉酸的劑量（45mg 每周1次）對(duì)7例RA患者治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，他們的胃腸道反應(yīng)明顯減輕，但是甲氨蝶呤的療效也有所減弱。隨后，Morgan醫(yī)生分別在1990年和1993年在RA患者中進(jìn)行了一項(xiàng)為期6個(gè)月和12個(gè)月的隨機(jī)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，每天補(bǔ)充1mg葉酸的RA患者胃腸道副反應(yīng)明顯減輕，耐受性明顯提高，并且5mg 每周1次及27.5mg 每周1次進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)5mg 每周1次的患者甲氨蝶呤的副反應(yīng)最少，并且該劑量并不影響甲氨蝶呤的療效。最終確定了甲氨蝶呤治療時(shí)的葉酸補(bǔ)充量推薦為5mg 每周1次。
THE END
（轉(zhuǎn)載自《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》2018年1期，作者為北大人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科甘雨舟、李茹）
