BRCA1和BRCA2是人類產(chǎn)生蛋白用于修復(fù)受損DNA的基因，對維持細(xì)胞的基因穩(wěn)定性起到了重要作用。當(dāng)它們中任何一個基因發(fā)生突變或改變后，比如它的蛋白不再產(chǎn)生或是發(fā)生錯誤，受損DNA將有可能無法正確修復(fù)。因此，細(xì)胞將更可能發(fā)生額外的基因改變而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，例如乳腺癌、卵巢癌等。攜帶遺傳性BRCA1或BRCA2基因突變的女性在70歲之前患上乳腺癌的風(fēng)險高達(dá)65%。20-25%的遺傳性乳腺癌患者攜帶BRCA基因突變。
PARP抑制劑是近年來腫瘤治療領(lǐng)域的熱門靶點，目前FDA只批準(zhǔn)了3種PARP抑制劑（olaparib、rucaparib、niraparib）上市。PARP抑制劑可以通過抑制細(xì)胞內(nèi)的另一DNA損傷修復(fù)通路，在殺傷攜帶BRCA基因突變的腫瘤細(xì)胞的同時，避免對健康細(xì)胞的傷害。
Talazoparib是新一代PARP抑制劑，也是目前已知報道中發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)PARP抑制劑，其能夠抑制PARP-1與PARP-2，但不抑制PARG，對PTEN突變型細(xì)胞高度敏感。
此次批準(zhǔn)是基于EMBRACA研究的結(jié)果，該研究是一項開放、隨機(jī)、雙臂III期臨床試驗，也是目前為止在種系（遺傳獲得）BRCA 1/2突變陽性（gBRCA+）乳腺癌患者中開展的PARP抑制劑相關(guān)的規(guī)模最大的III期研究。該研究入組病人（n= 431）按2：1的比例隨機(jī)分配接受Talazoparib治療或標(biāo)準(zhǔn)化療方案（單藥治療：卡培他濱 、艾日布林 、吉西他濱或長春瑞濱）。
結(jié)果顯示：接受talazoparib治療的患者與接受化療的患者相比，無進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長，talazoparib組中位PFS為8.6個月，化療組中位PFS為5.6個月（HR=0.54, 95% CI: 0.41, 0.71; p<0.0001）。24周時的總緩解率(62.6% vs 27.2%;HR=4.99，P<0.0001)和臨床獲益率(68.6% vs 36.1%)均有顯著改善。Talazoparib組至健康惡化時間顯著延遲(24.3個月 vs 6.3個月)。兩組3~4級血液學(xué)不良事件發(fā)生率分別為55%和39%，不良事件相關(guān)死亡的發(fā)生率分別為2.1%和3.2%。
研究者表示，Talazoparib相比化療耐受性良好，無進(jìn)展生存期和臨床緩解情況改善顯著，或為BRCA突變晚期乳腺癌患者提供了另一個可選擇的PARP抑制。
此外，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了伴隨診斷試劑盒BRACAnalysis CDx test（Myriad Genetic Laboratories），用于篩查適合接受talazoparib治療的患者，即存在有害或疑似有害gBRCAm的乳腺癌患者。
參考資料：
[1] FDA approves talazoparib for gBRCAm HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer. Retrieved October 16, 2018, fda.gov.
[2] FDA Approves PARP Inhibitor Talazoparib in BRCA+ Breast Cancer - Medscape - Oct 16, 2018.
