氯吡格雷（Clopidogrel）是心血管疾病中廣泛用于抗血小板治療的藥物。血小板激活、聚集是急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后引發(fā)動(dòng)脈血栓形成的關(guān)鍵因素。
氯吡格雷和阿司匹林雙抗治療可有效預(yù)防ACS患者或PCI術(shù)后缺血事件的發(fā)生，但仍有5%-15%患者在一年內(nèi)發(fā)生死亡、心肌梗死或腦卒中等不良心血管事件。產(chǎn)生個(gè)體差異的原因除了患者依從性，冠心病危險(xiǎn)因素，如肥胖、糖尿病等外，遺傳變異也是重要的內(nèi)在因素，特別是直接參與氯吡格雷活化、代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)的基因變異。
氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)
氯吡格雷是前體藥物，必須經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450代謝生成能抑制血小板聚集的活性代謝物，才能發(fā)揮抗血小板活性。其代謝轉(zhuǎn)換過(guò)程由多種肝藥酶包括CYP3A4/5、CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6介導(dǎo)，其中，CYP2C19起著重要作用。氯吡格雷主要通過(guò)2種途徑代謝，一種是血漿酯酶調(diào)節(jié)途徑代謝，其產(chǎn)物是非活性羧基代謝物，約占循環(huán)代謝物85 %；另一種是經(jīng)肝CYP代謝途徑，其產(chǎn)物是活性含硫代謝產(chǎn)物，占循環(huán)代謝產(chǎn)物的15%，活性硫醇代謝物通過(guò)二硫鍵橋與P2Y12受體結(jié)合，導(dǎo)致不可逆地抑制ADP與P2Y12受體結(jié)合，而P2Y12受體在血小板激活的正反饋機(jī)制中發(fā)揮主導(dǎo)作用，故氯吡格雷阻斷了血小板活化旁分泌信號(hào)通路，進(jìn)而抑制血小板的聚集。
CYP2C19基因多態(tài)性影響氯呲格雷藥效學(xué)
目前已知氯吡格雷的4種代謝表型對(duì)應(yīng)不同的CYP2C19基因型：超快代謝型，攜帶CYP2C19等位基因*17的純合子*17/*17，該等位基因型在中國(guó)人群中頻率很低（1%左右）；快速代謝型，攜帶CYP2C19等位基因*1的純合子，可表現(xiàn)為CYP2C19*1/*1；中間代謝型，攜帶一個(gè)CYP2C19功能缺失等位基因和一個(gè)野生型基因的雜合子，可表現(xiàn)為CYP2C19*1/*2，或*1/*3；慢代謝型，攜帶兩個(gè)突變的功能缺失型等位基因，可表現(xiàn)為突變純合子CYP2C19*2/*2或*3/*3（后者在漢族人群中極罕見(jiàn)），也可能表現(xiàn)為突變雜合子CYP*2/*3。
攜帶CYP2C19*2等位基因型可降低氯吡格雷活性代謝物濃度，降低血小板功能抑制程度，增加再發(fā)心肌梗死、卒中和支架內(nèi)血栓發(fā)生率。自2009年，在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）等權(quán)威雜志發(fā)表了多篇有關(guān)氯吡格雷代謝基因CYP2C19*2功能性等位基因丟失影響心血管不良事件發(fā)生率的研究結(jié)果[1]。由此，美國(guó)藥品食品監(jiān)督管理局（FDA）宣布氯吡格雷抵抗的“黑框警告”，強(qiáng)調(diào)應(yīng)用氯吡格雷后出現(xiàn)心血管不良事件與CYP2C19無(wú)功能的等位基因表達(dá)有關(guān)。
臨床中使用氯呲格雷藥物基因組檢測(cè)的循證依據(jù)
在接受氯吡格雷治療的高危患者中，CYP2C19基因型功能減弱和臨床療效之間存在顯著關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)包括21項(xiàng)研究納入23035患者的薈萃分析顯示[2]，與非攜帶者相比，攜帶CYP2C19*2突變等位基因患者出現(xiàn)不良臨床事件風(fēng)險(xiǎn)增加50%,心肌梗死增加62%，支架血栓風(fēng)險(xiǎn)增加108%，缺血性中風(fēng)增加114%，再次血運(yùn)重建增加35%。而另一項(xiàng)納入9685例患者的薈萃分析表明攜帶CYP2C19功能缺失心血管不良事件事件發(fā)生率升高，此外，與非攜帶者相比，攜帶1個(gè)和2個(gè)CYP2C19功能確定等位基因患者出現(xiàn)支架血栓風(fēng)險(xiǎn)增加2.67和3.97倍，這似乎提示了基因劑量效應(yīng)[3]。
諸多證據(jù)表明CYP2C19基因型與接受氯吡格雷治療的冠心病患者的臨床終點(diǎn)事件具有一定的關(guān)聯(lián)性。在報(bào)道陰性關(guān)聯(lián)性結(jié)果的研究中，入選人群的不良心血管事件的發(fā)生率通常較低，這些人群一般為非支架植入者?？傊?，CYP2C19 等位基因缺失可減少活性代謝物濃度，降低血小板功能抑制程度，增加心源性死亡、非致命心肌梗死、支架內(nèi)血栓或腦中風(fēng)等心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[4]。
氯吡格雷的臨床用藥指導(dǎo)
國(guó)內(nèi)外氯吡格雷藥品說(shuō)明書明確CYP2C19基因突變影響其藥效
中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）早在2012年就在氯吡格雷說(shuō)明書中增添了藥物基因組學(xué)意見(jiàn)，目前2015版說(shuō)明書【用法用量】項(xiàng)下增加了“遺傳藥理學(xué)：CYP2C19慢代謝者中，服用推薦劑量的氯吡格雷其活性代謝物的血藥濃度降低，抗血小板作用降低”?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】項(xiàng)下補(bǔ)充了“遺傳藥理學(xué)”的內(nèi)容：“氯吡格雷活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)和抗血小板作用(后者通過(guò)體外測(cè)定血小板聚集率來(lái)衡量)隨著CYP2C19基因型的不同而有差異。”
美國(guó)FDA早在2009就對(duì)氯吡格雷增加關(guān)于其不良反應(yīng)的“黑框警告”，強(qiáng)調(diào)對(duì)此類患者進(jìn)行調(diào)控氯吡格雷代謝（CYP2C19）的基因檢測(cè)的重要意義與可行性，以及相應(yīng)抗血小板策略的調(diào)整。2016年9月份FDA再次重申CYP2C19基因檢測(cè)對(duì)慢代謝型患者重要意義“相對(duì)于CYP2C19功能正常者，CYP2C19弱代謝者降低氯吡格雷的有效性，CYP2C19弱代謝者應(yīng)該更換其他的P2Y12藥物”。
歐盟藥品局（EMA）也在氯吡格雷的產(chǎn)品說(shuō)明書中強(qiáng)調(diào)了CYP2C19慢代謝患者具有較低的氯吡格雷響應(yīng)。在其發(fā)布的《網(wǎng)絡(luò)歐洲公眾評(píng)估報(bào)告》中指出“基于目前文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，遺傳有CYP2C19功能減弱患者其氯吡格雷活性代謝物會(huì)系統(tǒng)性減少，進(jìn)而降低其抗血小板響應(yīng)，相比較CYP2C19功能正常者，CYP2C19基因突變者通常會(huì)表現(xiàn)出較高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)”。
日本藥品與醫(yī)療器械管理局（PDMA）在氯吡格雷說(shuō)明書中強(qiáng)調(diào)CYP2C19慢代謝型患者的血小板聚集抑制降低。加拿大健康局（HCSC）指出“服用推薦劑量的氯吡格雷的CYP2C19慢代謝型患者其氯吡格雷的活性代謝物減少，對(duì)血小板功能也較弱。相對(duì)于CYP2C19正常代謝型，患有ACS或PCI術(shù)后的慢代謝型患者具有較高的心血管事件發(fā)生率，因此對(duì)慢代謝型患者可考慮使用替代藥品或更換治療策略”。
基于CYP2C19基因型的氯呲格雷臨床個(gè)體化用藥指導(dǎo)
國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)專家委員會(huì)在2015年發(fā)布了《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南（試行）》。在該指南中引用美國(guó)FDA和美國(guó)心臟病學(xué)協(xié)會(huì)意見(jiàn)，肯定CYP2C19基因檢測(cè)在氯吡格雷個(gè)體化用藥中的作用。該文件指出“CYP2C19PM患者應(yīng)用常規(guī)劑的氯吡格雷后體內(nèi)活性代謝物生成少，對(duì)血小板的抑制作用下降。美國(guó)FDA和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)建議，對(duì)于CYP2C19慢代謝基因型患者需考慮改變治療方案，具體意見(jiàn)為:CYP2C19*1/*1基因型個(gè)體應(yīng)用氯吡格雷有效，可常規(guī)使用;CYP2C19*2或*3基因型個(gè)體使用氯吡格雷療效降低，建議更換成普拉格雷或替格瑞洛;CYP2C19*2或*3 突變型純合子個(gè)體應(yīng)用氯吡格雷效果差，建議換用普拉格雷或替格瑞洛”。
遺傳藥理學(xué)和基因組藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(PharmGKB)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）創(chuàng)建，收集了史上最完整的與藥物基因組相關(guān)的基因型和表型信息。在王辰院士領(lǐng)銜編撰《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：藥物治療綱要》一文中整理匯總PharmGKB中關(guān)于氯吡格雷臨床個(gè)體化用藥指導(dǎo)建議。
基于CYP2C19基因型指導(dǎo)氯呲格雷個(gè)體化用藥的臨床實(shí)踐
藥物基因?qū)W研究的快速發(fā)展使得基因檢測(cè)深入人心，氯吡格雷的基因檢測(cè)已逐步臨床應(yīng)用起來(lái)。經(jīng)過(guò)不斷的探索，在氯吡格雷的合理用藥方面取得了一定成效。國(guó)內(nèi)對(duì)于CYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)氯吡格雷個(gè)體用藥的報(bào)道很多，逐步實(shí)現(xiàn)氯吡格雷的精準(zhǔn)用藥。
黃嬌[5]等人納入231例行PCI的ACS患者并檢測(cè)其CYP2C19基因型，給予快代謝組常規(guī)雙聯(lián)抗血小治療(氯吡格雷75mg/d+阿司匹林100mg/d)，中代謝組氯吡格雷劑量加倍(氯吡格雷150mg/d+阿司匹林100mg/d)，慢代謝組換用新型抗血小板藥物(替格瑞洛90mg/bid+阿司匹林100mg/d)，在隨訪三個(gè)月后發(fā)現(xiàn)出血事件在各組無(wú)明顯差異，而中代謝組及慢代謝組患者血小板抑制率均較快代謝組血小板抑制率升高，慢代謝組血小板抑制率較中代謝組明顯升高，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。表明對(duì)于CYP2C19慢代謝者采用氯吡格雷劑量加倍或換用替格瑞洛均可充分抑制血小板聚集，且換用替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷劑量加倍。
王錦[6]等人納入807例ACS患者，依據(jù)CYP2C19基因型結(jié)果分為2組：正常代謝組(快代謝基因型，346例)給予常規(guī)口服氯吡格雷75mg/d至1年，弱代謝組(中間代謝和慢代謝基因型，461例)給予雙倍氯吡格雷150mg/d強(qiáng)化治療1個(gè)月后，改為75mg/d至1年抗血小板治療。隨訪1年后訪結(jié)果兩組間主要不良心血管發(fā)生率（MACE）比為（7.8% vs5.4%），兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有可能通過(guò)增加氯吡格雷劑量提高血小板聚集抑制率，從而減少不良事件的發(fā)生。
王瀟偉等人[7]納入非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)并接受PCI治療的患者437例，隨機(jī)分為CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)治療組(213例,A組),如檢查結(jié)果呈氯吡格雷慢代謝,則改用替格瑞洛90mg每日兩次口服治療,與常規(guī)治療組(224例,B組)PCI術(shù)后仍給予阿司匹林、氯吡格雷常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療。隨訪30天發(fā)現(xiàn)A組213名患者中30天總的MACE發(fā)生率A組明顯低于B組(1.9%比5.8%,P=0.014),其中發(fā)生急性心肌梗死的患者(0.5%比2.7%),發(fā)生死亡的患者(0.5%比0.9%)。因此對(duì)其進(jìn)行CYP2C19基因多態(tài)性的檢測(cè),對(duì)氯吡格雷慢代謝的患者進(jìn)行替格瑞洛的藥物替換治療,能夠有效降低這部分人群的30天臨床MACE事件。
因此對(duì)于ACS高?；颊咝蠵CI術(shù)，CYP2C19基因檢測(cè)仍是有必要的，盡早識(shí)別心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高的基因型，并考慮采取優(yōu)化抗血小板治療策略，能更好地改善患者預(yù)后。
