行業(yè)新聞
當(dāng)前位置：首頁 > 關(guān)于三濟(jì) > 行業(yè)新聞
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)男性生育能力相關(guān)基因，基因突變將致“無精子
時(shí)間：2017-05-27 13:33:00 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點(diǎn)擊：
不孕不育是一些家庭面臨的苦痛。2017年5月26日凌晨，在線發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）的一篇研究論文顯示，一類與男性不育直接相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)。該基因Piwi (Hiwi)的三種突變，均會(huì)導(dǎo)致男性不能產(chǎn)生成熟的、有活力的、合格的精子，即“無精子癥”，造成男性不育。該研究成果或?qū)榕R床治療帶來新的轉(zhuǎn)機(jī)。
該論文通訊作者是中科院生化與細(xì)胞所（中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）研究員劉默芳、上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所研究員施惠娟。
在男性不育患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)新的基因突變
該研究論文稱，Piwi家族的蛋白在整個(gè)生物進(jìn)化歷史上都很保守，線蟲、果蠅、魚類、小鼠、人體內(nèi)都有這種蛋白。但這種蛋白只在這些生物的生殖細(xì)胞中存在。
從1998年到2008年，科學(xué)家們對線蟲、果蠅、魚類、小鼠的研究都表明，Piwi家族的蛋白對生殖細(xì)胞的成熟至關(guān)重要。
但在人體內(nèi)呢，在精子成熟的過程中，Piwi家族的蛋白發(fā)揮了什么作用？
人類的一種Piwi基因被稱為Hiwi基因，該基因編碼產(chǎn)生HIWI蛋白。
劉默芳、施惠娟帶領(lǐng)的研究人員對413位原發(fā)性“無精子癥”、弱精癥患者進(jìn)行了基因檢測，他們在三位患者的Hiwi基因中，發(fā)現(xiàn)了三種基因突變型，對應(yīng)在HIWI蛋白中分別為：R218A/L221A（患者1），L221G/N225H（患者2），L221R（患者3）。
研究人員發(fā)現(xiàn)，如果在小鼠基因組“敲入”這些突變基因，雄性小鼠會(huì)出現(xiàn)不育，其精子形態(tài)異常，頭部結(jié)構(gòu)疏松，無活力，與人類患者的疾病表型完全一致。這意味著，Piwi（Hiwi）基因的這些突變，可直接導(dǎo)致男性/雄性不育。
“置換”后，精子才活力四射
Piwi（Hiwi）基因突變，為什么會(huì)導(dǎo)致精子形態(tài)畸形、活力不佳，以及雄性不育？
事情得從一個(gè)多世紀(jì)以前說起。
一個(gè)多世紀(jì)以前，科學(xué)家就在動(dòng)物精子中發(fā)現(xiàn)一個(gè)奇怪的現(xiàn)象：動(dòng)物體內(nèi)數(shù)量占據(jù)絕對優(yōu)勢是體細(xì)胞，在其細(xì)胞核里，基因組DNA經(jīng)常被纏繞成“棒槌”一樣的線軸，“線軸”的核心是組蛋白——八個(gè)組蛋白的聚集體。但在成熟精子細(xì)胞中，卻是另外一種情形。成熟精子細(xì)胞核中的組蛋白被魚精蛋白替換。
這種“置換”的目的似乎是為了讓精子的“腦袋”更尖。更致密的“線軸”是為了保證遺傳的穩(wěn)定性。而且只有這一“置換”順利完成，精子才會(huì)變得活力四射。否則，精子就“身材走樣兒”，游動(dòng)能力低下，甚至沒有活力。
這一“置換”過程是如何發(fā)生的，哪些基因、蛋白或其他細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)參與其中？人們知之甚少。
直到2010年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)“線軸”中的H2A和H2B組蛋白發(fā)生了泛素化，“置換”才會(huì)發(fā)生。名為RNF8的“組蛋白泛素連接酶”調(diào)控了這一過程，因?yàn)镠2A和H2B的泛素化標(biāo)簽，是它添加上去的。
泛素是細(xì)胞中分子量很小的一種蛋白。它如一個(gè)倒計(jì)時(shí)牌，一旦一連串的泛素被“掛到”某蛋白上，如組蛋白上，就表明該組蛋白即將“壽終正寢”，被清運(yùn)到“垃圾場”降解。
但誰調(diào)控了RNF8，誰觸發(fā)了“置換”過程？
人們對此一無所知。
轉(zhuǎn)機(jī)大約在三年前出現(xiàn)。2013年，劉默芳帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)對PIWI家族的蛋白研究，有了新的發(fā)現(xiàn)。
自毀結(jié)構(gòu)域D-box失效
作為一種生物大分子，PIWI家族的蛋白的結(jié)構(gòu)，被研究者分為包括“氨基端”等在內(nèi)的四個(gè)結(jié)構(gòu)域（domain）。一直以來，唯有其“氨基端”的功能重要性不詳。
劉默芳團(tuán)隊(duì)率先發(fā)現(xiàn)，該家族蛋白的氨基端存在D-box結(jié)構(gòu)域（自毀結(jié)構(gòu)域，destruction box）。從其名字，人們或許會(huì)想到“原地旋轉(zhuǎn)，自行爆炸”的動(dòng)漫場景。而相關(guān)研究證實(shí)，D-box結(jié)構(gòu)域的確與PIWI家族的蛋白，如HIWI蛋白、MIWI蛋白等的正常清除有關(guān)。
精子的產(chǎn)生和成熟過程。
上文三名患有“無精子癥”的患者體內(nèi)關(guān)于Hiwi基因的突變，均對應(yīng)發(fā)生在HIWI蛋白的D-box結(jié)構(gòu)域。這一功能結(jié)構(gòu)域的異常，導(dǎo)致HIWI蛋白在精子變形后期、將要成熟的階段，不能被正常清除。
D-box結(jié)構(gòu)域的異常，對RNF8產(chǎn)生了哪些影響？
研究人員在小鼠中進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。在小鼠中，與HIWI對應(yīng)的PIWI蛋白，被稱為“MIWI蛋白”。
劉默芳團(tuán)隊(duì)的茍?zhí)m濤、戴鵬等人研究發(fā)現(xiàn)，MIWI蛋白可以與RNF8蛋白結(jié)合，導(dǎo)致RNF8在細(xì)胞質(zhì)中滯留。
正常情況下，在精子變形后期、精子將要成熟的階段，MIWI蛋白會(huì)被清除，RNF8得以入核，并發(fā)揮其泛素連接酶的功能，使精子細(xì)胞核中DNA“線軸”核心的組蛋白被泛素化。
但是，當(dāng)研究人員在小鼠中引入前述Piwi基因突變時(shí)，這些突變基因編碼產(chǎn)生了D-box結(jié)構(gòu)域異常的MIWI蛋白。該蛋白不能在精子成熟階段被正常清除，導(dǎo)致RNF8在細(xì)胞質(zhì)中持續(xù)滯留，進(jìn)而導(dǎo)致精子細(xì)胞核中的組蛋白缺少泛素化修飾。這種泛素化標(biāo)簽的缺乏，使得精子DNA“線軸”換裝失敗——其組蛋白沒有被魚精蛋白置換。
這種巨變，讓正在走向成熟的精子細(xì)胞永遠(yuǎn)停留在了“青春期”——形態(tài)畸形，缺乏尖尖的腦袋，活力也不佳。最終的結(jié)果是，這些患者的精液中沒有成熟的、有功能的、合格的精子，導(dǎo)致“無精子癥”和男性不育。
研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們用RNF8-N肽段大量消耗精子細(xì)胞中非正常的MIWI蛋白，阻止該蛋白對RNF8的攔截時(shí)，精子細(xì)胞將被拯救，成功度過“青春期”，成熟并變得活力十足。
精子的產(chǎn)生和成熟過程。圖片均由劉默芳課題組提供
當(dāng)然，研究人員強(qiáng)調(diào)，該干預(yù)措施是否能成為一種通用的治療手段，還有待現(xiàn)實(shí)的考量。
