2017年11月是全球肺癌宣傳月，盤點(diǎn)肺癌最新研究進(jìn)展
時(shí)間：2017-11-29 09:38:14 來源：生物谷 點(diǎn)擊：
肺癌是目前世界上死亡率最高的癌癥之一，而且這一數(shù)字還在不斷上升。這一現(xiàn)象背后的主要原因之一是針對(duì)肺癌的早期診斷效果不佳：患者在被診斷患有肺癌之后往往只能夠存活5年的時(shí)間。另外一個(gè)問題在于肺癌存在很多不同的亞型，每一種亞型都對(duì)應(yīng)有不同的治療方案，因此需要對(duì)肺癌具備充分的理解才能夠達(dá)到有效治療的目的。
肺癌導(dǎo)致的癌癥死亡的人數(shù)最多，據(jù)估計(jì)2012年全球有160萬人死于肺癌，在不同類型的肺癌中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）最為流行，最新的遺傳學(xué)分析或能幫助研究人員開發(fā)治療肺癌的新型靶向療法，這種靶向療法能夠治療攜帶特殊靶向突變的肺癌患者；另外一種有潛力的療法則主要關(guān)注對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)重新定向來使其識(shí)別并且攻擊腫瘤細(xì)胞；盡管存在很多有潛力的方法，但研究人員仍然需要進(jìn)行更多研究來理解引發(fā)肺癌進(jìn)展的腫瘤動(dòng)態(tài)學(xué)變化機(jī)制。
從1985年以來，肺癌已成為全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問題。世界衛(wèi)生組織的報(bào)告顯示，全球每年新發(fā)肺癌患者180萬，死亡人數(shù)160萬。2017年最新統(tǒng)計(jì)顯示，新發(fā)肺癌人數(shù)達(dá)到80萬，是我國(guó)名副其實(shí)的“第一癌癥”！由此推算，肺癌發(fā)病率正以每年26.9％的速度增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2025年，我國(guó)每年僅死于肺癌的人數(shù)將接近100萬人。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，2017年在美國(guó)大約有222500新發(fā)肺癌病例，而且因肺癌死亡的患者數(shù)量為155870，80%至85%的肺癌患者都是NSCLC患者。
國(guó)際肺癌關(guān)注月是世界肺癌聯(lián)盟在2001年發(fā)起的一項(xiàng)全球性倡議，目的是呼吁世界各國(guó)重視肺癌的預(yù)防，提高人們對(duì)肺癌的防癌、抗癌意識(shí)，普及肺癌的規(guī)范化診療知識(shí)。這一呼吁得到了世界上許多國(guó)家的響應(yīng)，把每年的11月定為“國(guó)際肺癌關(guān)注月”。其下屬國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)17日發(fā)布報(bào)告，首次指認(rèn)大氣污染“對(duì)人類致癌”，并視其為普遍和主要的環(huán)境致癌物， 后把11月17日定為國(guó)際肺癌日。
基于此，針對(duì)近來肺癌研究取得的最新進(jìn)展，小編進(jìn)行一番梳理。
1.Nature：重磅！蛋白NFS1讓肺癌細(xì)胞免受鐵凋亡
doi:10.1038/nature24637
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)阻斷一種蛋白可釋放出氧氣來破壞肺癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞中的鐵依賴性蛋白，從而延緩它們的生長(zhǎng)并讓它們更容易被殺死。相關(guān)研究結(jié)果于2017年11月22日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“NFS1 undergoes positive selection in lung tumours and protects cells from ferroptosis”。
人細(xì)胞含有48種已知依賴于鐵硫簇發(fā)揮功能的蛋白。一旦遇到氧氣，這些鐵硫簇就會(huì)降解，因此如果正常的細(xì)胞要在肺部等高氧環(huán)境中存活下來，那么它們就必須不斷地替換這些受到降解的鐵硫簇，而且如果肺癌細(xì)胞想要異?？斓厣L(zhǎng)的話，它們應(yīng)更加快速地替換這些鐵硫簇。這項(xiàng)新的研究證實(shí)肺腺癌細(xì)胞通過產(chǎn)生更多的蛋白NFS1而在這種氧氣威脅中存活下來。這種蛋白從半胱氨酸中收集更多的硫元素用于產(chǎn)生鐵硫簇。這些研究人員還發(fā)現(xiàn)已擴(kuò)散到肺部的乳腺癌細(xì)胞一進(jìn)入這種種高氧環(huán)境中就促進(jìn)NFS1產(chǎn)生，而當(dāng)它們?cè)谌橄僦袝r(shí)則不會(huì)如此。
這些研究人員說，從兩種角度而言，NFS1可能對(duì)肺癌細(xì)胞的存活是至關(guān)重要的。他們發(fā)現(xiàn)如果NFS1的活性不足以跟上氧氣介導(dǎo)的鐵硫簇破壞，那么癌細(xì)胞會(huì)耗盡產(chǎn)生重要的蛋白所需的這些關(guān)鍵性構(gòu)成元件（即鐵硫簇），因而停止增殖。或者，鐵硫簇的數(shù)量可能用作檢測(cè)鐵水平的傳感器。當(dāng)這些鐵硫簇的水平過低時(shí)，細(xì)胞“認(rèn)為”它們?nèi)狈﹁F，因而就從儲(chǔ)存它的分子中釋放出更多的鐵。在對(duì)體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)這種“游離”鐵的堆積會(huì)導(dǎo)致活性氧（ROS）產(chǎn)生，而ROS會(huì)破壞細(xì)胞膜，并導(dǎo)致一種被稱作鐵凋亡（ferroptosis）的細(xì)胞死亡。他們指出在未來還需在活動(dòng)物體內(nèi)開展進(jìn)一步的研究來證實(shí)這一點(diǎn)。
2.Cell：揭示HLA基因雜合性丟失讓非小細(xì)胞肺癌逃避免疫系統(tǒng)破壞
doi:10.1016/j.cell.2017.10.001
根據(jù)在2017年10月26日～30日舉辦的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）-美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）-歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）國(guó)際分子靶標(biāo)與癌癥治療會(huì)議（International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics）上提供的數(shù)據(jù)，在分析的40%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病例中檢測(cè)到一種特定的基因變化允許癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)檢測(cè)。這些數(shù)據(jù)提示著這種基因變化是在腫瘤進(jìn)化的晚期發(fā)生的。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月26日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution”。論文通信作者為英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所的Charles Swanton博士和Nicholas McGranahan博士。
Swanton實(shí)驗(yàn)室研究生Rachel Rosenthal說，“癌癥的一種特征是癌細(xì)胞能夠逃避免疫系統(tǒng)破壞。通過與McGranahan博士一起，我們開發(fā)出一種方法來分析我們是否在肺癌中觀察到一種潛在的免疫逃避機(jī)制---人白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）位點(diǎn)的雜合性丟失（loss of heterozygosity, LOH），以及如果我們發(fā)現(xiàn)它發(fā)生的話，研究它的發(fā)生率和它如何可能影響腫瘤進(jìn)化。”
這些研究人員獲得90名登記參加TRACERx（tracking cancer evolution through therapy, 通過治療追蹤癌癥進(jìn)化）研究的NSCLC患者在治療前的腫瘤樣品，并利用LOHHLA分析了來自這些腫瘤樣品的下一代測(cè)序數(shù)據(jù)。他們?cè)?0%的患者中檢測(cè)到HLA LOH。
3.Sci Trans Med：肺癌會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓癥狀的發(fā)生
doi:10.1126/scitranslmed.aai9048
呼吸不暢往往會(huì)增加晚期肺癌患者的痛苦，這主要是由于肺動(dòng)脈高壓癥狀導(dǎo)致的。最近，來自馬普的研究者們通過對(duì)500名患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的癥狀主要是由于癌細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫與炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的，因此對(duì)應(yīng)的治療手段或許可以改善這一癥狀。
醫(yī)生們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多晚期肺癌患者會(huì)產(chǎn)生呼吸不暢的癥狀，這一癥狀與肺動(dòng)脈高壓的癥狀相似。來自馬普的研究者們因此檢測(cè)了500名肺癌患者的肺動(dòng)脈直徑。“我們發(fā)現(xiàn)超過一半的患者肺動(dòng)脈出現(xiàn)了增厚的現(xiàn)象，這解釋了為什么一半以上的患者會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的癥狀”，該研究的首席作者Rajkumar Savai說道。
那么究竟為什么肺癌會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓癥狀的產(chǎn)生呢？小鼠以及人源樣本中均沒有檢測(cè)到血管中存在的癌細(xì)胞或結(jié)塊。然而，研究者們發(fā)現(xiàn)腫瘤附近的血管浸潤(rùn)了大量的免疫細(xì)胞。進(jìn)一步的研究則發(fā)現(xiàn)這些免疫細(xì)胞能夠釋放多種化學(xué)信號(hào)分子，類似于炎癥反應(yīng)的發(fā)生過程。相反地，在免疫系統(tǒng)缺陷的小鼠中，作者并沒有發(fā)現(xiàn)血管壁增厚的現(xiàn)象。這些結(jié)果表明肺癌細(xì)胞引發(fā)的炎癥反應(yīng)或許是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓癥狀產(chǎn)生的原因。
4.Sci Rep：重磅！科學(xué)家有望開發(fā)出抑制肺癌進(jìn)展的新型療法
doi:10.1038/s41598-017-04097-7
最近，一篇發(fā)表在Scientific Reports雜志上的研究報(bào)告中，來自肯塔基大學(xué)的研究人員通過研究揭示了一種新型的細(xì)胞信號(hào)相互作用，其或能有效幫助抑制肺癌進(jìn)展的關(guān)鍵步驟。
這項(xiàng)研究中，研究人員進(jìn)行通力合作，旨在解決上述問題，此前研究者通過研究發(fā)現(xiàn)了一系列microRNAs分子或許能夠幫助預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌對(duì)藥物埃羅替尼的敏感性，埃羅替尼是一種能有效治療特定患者肺癌的藥物；microRNAs分子是一種小型RNA分子，其在調(diào)節(jié)機(jī)體諸如細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖等生物學(xué)過程中扮演著關(guān)鍵角色。
本文研究中，當(dāng)研究者對(duì)microRNA基因進(jìn)行深入研究后他們發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFβ在開啟肺癌轉(zhuǎn)移和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)的非小細(xì)胞肺癌之間的一種新型關(guān)聯(lián)，microRNA分子能夠改變TGFβ的活性，從而抑制癌癥的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，而這種相互作用同時(shí)也需要EGFR的活性，或許在癌癥開始發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)這種過程并未被研究者所注意到。
5.Sci Rep：突破！科學(xué)家鑒別出肺癌免疫療法新靶點(diǎn)！
doi:10.1038/s41598-017-09928-1
近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Scientific Reports上的研究報(bào)告中，來自瑞士伯爾尼大學(xué)醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，來自肺部腫瘤中的血管周樣細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)地行為異常，其不僅會(huì)不恰當(dāng)?shù)刂С盅芙Y(jié)構(gòu)，而且還會(huì)積極調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)，相關(guān)研究或?yàn)檠芯咳藛T開發(fā)治療間質(zhì)癌癥的新型療法提供新的靶點(diǎn)。
文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，血管周細(xì)胞在腫瘤的進(jìn)展過程中扮演著關(guān)鍵的角色，這或?yàn)檠芯咳藛T能夠提供新型免疫療法的靶點(diǎn)。研究者Sean Hall說道，目前越來越多的證據(jù)都認(rèn)為血管周細(xì)胞和腫瘤發(fā)生發(fā)展之間存在一定關(guān)聯(lián)，這也就是為何我們要開展這項(xiàng)研究的原因；這項(xiàng)研究中，我們對(duì)進(jìn)行胸外科手術(shù)的NSCLC患者的樣本進(jìn)行了收集，隨后在實(shí)驗(yàn)室中我們對(duì)這些肺癌樣本中的血管周細(xì)胞進(jìn)行分離。
相比來自正常肺部組織的相同細(xì)胞類型而言，來自NSCLC患者機(jī)體中的血管周細(xì)胞往往會(huì)表現(xiàn)出多種異常特性，其中一種名為白介素-6的促炎細(xì)胞因子表達(dá)上升了，白介素-6就是一種PD-L1，而PD-L1是一種可命中目標(biāo)的靶向性免疫檢查點(diǎn)抑制劑；相關(guān)研究結(jié)果表明，非小細(xì)胞肺癌患者機(jī)體中的血管周細(xì)胞能夠積極調(diào)解機(jī)體的炎癥和免疫反應(yīng)。
6.JAMA Inter Med：吸煙會(huì)提高HIV患者因肺癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)
doi:10.1001/jamainternmed.2017.4349
根據(jù)來自麻省總醫(yī)院的研究者們的最新成果，接受抗逆轉(zhuǎn)錄療法的HIV患者如果有吸煙習(xí)慣的話，他們因癌癥死亡的幾率會(huì)比HIV本身的致死率高10倍之多。這項(xiàng)研究發(fā)表在最近一期的《JAMA Internal Medicine》雜志上。
利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行建模與模擬分析，研究者們基于患者吸煙的情況估計(jì)了目前美國(guó)境內(nèi)HIV患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。其它一些疾病，例如心臟病等等，也被列入的估計(jì)的范圍。
研究者們發(fā)現(xiàn)， HIV患者在接受抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療之后繼續(xù)保持吸煙習(xí)慣的會(huì)有25%的死亡率，而對(duì)于40歲之前戒煙的患者來說，因肺癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)僅有6%。此外，研究者們還發(fā)現(xiàn)有吸煙習(xí)慣的HIV患者在接受抗逆轉(zhuǎn)錄治療之后因肺癌死亡的幾率是HIV致死率的6到13倍。
7.Sci Signal：重磅！科學(xué)家成功鑒別出抵御肺癌的新型靶點(diǎn)！
doi:10.1126/scisignal.aam6291
近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Science Signaling上的研究報(bào)告中，來自波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過研究在非小細(xì)胞肺癌癌細(xì)胞中鑒別出了一種名為miR-124的分子，該分子或在癌細(xì)胞的命運(yùn)決定中扮演著調(diào)節(jié)性的角色，其能夠幫助確定癌細(xì)胞的特殊亞型是否會(huì)經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡過程，相關(guān)研究或?yàn)楹笃谘芯咳藛T開發(fā)抵御非小細(xì)胞肺癌的新型靶向療法提供新的思路。
研究者表示，miR-124分子能夠促進(jìn)正在經(jīng)歷上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的特殊亞型的肺癌細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡，這些間質(zhì)樣細(xì)胞中攜帶有名為KRAS的突變，其通常會(huì)對(duì)化療制劑所產(chǎn)生的誘導(dǎo)死亡效應(yīng)產(chǎn)生耐受反應(yīng)。
通過對(duì)人類肺癌衍生細(xì)胞系進(jìn)行分析，研究人員確定了兩種肺癌細(xì)胞亞型的特性，當(dāng)對(duì)比了生物化學(xué)特性后研究人員發(fā)現(xiàn)，名為miR-124的分子或許在級(jí)聯(lián)放大信號(hào)中扮演著關(guān)鍵角色，這種信號(hào)能夠幫助確定特殊類型癌細(xì)胞死亡還是存活。
8.Sci Transl Med：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可阻斷壓力導(dǎo)致的肺癌耐藥性，并抑制腫瘤生長(zhǎng)
doi:10.1126/scitranslmed.aao4307
越來越多的研究表明，心理壓力會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、產(chǎn)生耐藥性，以及轉(zhuǎn)移。以至于臨床將心理壓力作為預(yù)測(cè)肺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)指標(biāo)。
就拿非小細(xì)胞肺癌來說吧，它是發(fā)病率最高的癌癥。近日，來自MD安德森癌癥中心的Monique B. Nilsson團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，壓力激素不僅會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，還會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)治療非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)典藥物TKI抑制劑產(chǎn)生耐藥性。更重要的是，這種現(xiàn)象不僅僅是在小鼠身上觀察到的，她們回顧性的研究了一個(gè)III期臨床研究的數(shù)據(jù)，初步證實(shí)β受體阻滯劑確實(shí)可以讓肺癌患者受益。他們的這一重要研究成果刊登在著名期刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。
9.清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李海濤課題組《自然通訊》發(fā)表合作論文揭示 YEATS2 在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生中的促癌作用
doi:10.1038/s41467-017-01173-4
2017 年 10 月 20 日，生命中心李海濤研究組和美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心石曉冰課題組合作于《自然通訊》（Nature Communications）發(fā)表題為“YEATS2 links histone acetylation to tumorigenesis of non-small cell lung cancer”（YEATS2 關(guān)聯(lián)組蛋白乙酰化至非小細(xì)胞肺癌腫瘤發(fā)生）的研究論文。該論文發(fā)現(xiàn)?；?ldquo;閱讀器”蛋白 YEATS2 在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，通過識(shí)別組蛋白 H3 賴氨酸 27 乙?；℉3K27ac）促進(jìn)組蛋白 H3 賴氨酸 9 乙?；℉3K9ac），進(jìn)而維持下游核糖體基因的活躍轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌發(fā)生。該研究首次報(bào)導(dǎo)了 YEATS2 的促癌作用，并揭示出一種染色質(zhì)層面乙?；盘?hào)放大機(jī)制，為 YEATS 家族蛋白在腫瘤發(fā)生中的機(jī)制研究提供了新線索。
非小細(xì)胞肺癌是肺癌最常見的組織學(xué)類型，約占肺癌總數(shù)的 80-85%，近年來非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率不斷增高，無論是在我國(guó)還是全球，都已成為致死率最高的腫瘤。發(fā)表在《自然通訊》上的論文發(fā)現(xiàn) YEATS2 基因在多種癌癥細(xì)胞，尤其是非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中過量表達(dá)。研究者以非小細(xì)胞肺癌為研究體系，發(fā)現(xiàn) YEATS2 基因敲低會(huì)明顯抑制癌癥細(xì)胞的增殖，隨后的基因表達(dá)譜分析顯示 YEATS2 可以上調(diào)一組核糖體編碼基因（如 RPL7，PRL8，RPL35，RPL38 等）的表達(dá)，而這些基因?qū)τ诰S持細(xì)胞的正常生長(zhǎng)十分重要。通過生化和結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，李海濤課題組解析了 2.7 埃分辨率的 YEATS2 蛋白 YEATS 結(jié)構(gòu)域特異性識(shí)別組蛋白 H3K27ac 的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其 YEATS 結(jié)構(gòu)域主要通過一種疏水的、絲氨酸內(nèi)襯的三明治芳香籠口袋（S261、Y262、W282）實(shí)現(xiàn)對(duì)組蛋白 H3K27ac 側(cè)鏈的精準(zhǔn)識(shí)別，該識(shí)別涉及氫鍵、芳香 -π和碳?xì)?-π等相互作用，對(duì)其核心氨基酸進(jìn)行突變則會(huì)明顯減弱 YEATS 與組蛋白底物的結(jié)合能力。值得注意的是，YEATS2 存在于組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 ATAC（Ada-Two-A-Containing）復(fù)合物中，該復(fù)合物可通過其催化亞基 GCN5 產(chǎn)生組蛋白 H3K9ac 修飾，從而提示一種從 H3K27ac 到 H3K9ac 的乙?；糯髾C(jī)制。結(jié)合 ChIP-seq 和 ChIP-qPCR 分析，研究者們發(fā)現(xiàn)，ATAC 復(fù)合物和 H3K27ac 以及 H3K9ac 共定位于活躍轉(zhuǎn)錄基因的啟動(dòng)子區(qū)域，而 YEATS2 敲低明顯減弱了 ATAC 復(fù)合物介導(dǎo)的下游靶基因（特別是核糖體基因）啟動(dòng)子區(qū)域 H3K9ac 的水平。進(jìn)一步通過敲低 YEATS2 后過表達(dá)野生型 YEATS2 和閱讀器口袋突變體，發(fā)現(xiàn)突變體無法挽救 ATAC 復(fù)合物依賴的核糖體基因的表達(dá)，同時(shí)也無法恢復(fù)癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而證明了 YEATS2 對(duì)組蛋白乙酰化底物的識(shí)別對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要。
YEATS 結(jié)構(gòu)域作為一類新型的組蛋白酰基化“閱讀器”，其家族成員（YAF9，ENL，AF9，TAF14，SAS5 等）可形成多種復(fù)合物參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、組蛋白沉積、染色質(zhì)重塑等過程。近年來，圍繞 YEATS 家族蛋白識(shí)別組蛋白酰基化修飾的分子機(jī)制、及對(duì)其生物學(xué)功能的探索成為表觀遺傳領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。該論文結(jié)合生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等多種技術(shù)手段，展示了 YEATS2 通過介導(dǎo)組蛋白識(shí)別與催化而實(shí)現(xiàn)乙?；盘?hào)放大的分子機(jī)制，并將 YEATS2 定義為一類促癌因子，為非小細(xì)胞肺癌等相關(guān)疾病的靶向治療提供新思路。
10.Cancer Cell：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期吸煙引起的肺細(xì)胞DNA表觀遺傳學(xué)變化或是肺癌發(fā)生的第一步
doi:10.1016/j.ccell.2017.08.006
近日，約翰霍普金斯大學(xué)研究人員給出了答案：香煙煙霧會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生異常的DNA甲基化，進(jìn)而使抑癌基因表達(dá)量下降，這會(huì)引起促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的KRAS基因表達(dá)量升高，如果這個(gè)煙民的KRAS基因恰巧發(fā)生了致癌突變（1/3的吸煙肺癌患者攜帶這個(gè)突變），那么啟動(dòng)肺癌的第一步就這樣開始了！
這項(xiàng)研究由約翰霍普金斯大學(xué)腫瘤學(xué)教授，Stephen Baylin，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成。最新的研究成果刊登在9月11日的著名學(xué)術(shù)雜志《Cancer Cell》上。
這些研究人員還發(fā)現(xiàn)只有暴露在煙草煙霧凝集物15個(gè)月的細(xì)胞（相當(dāng)于人吸煙30年），在致癌突變的作用下，才能讓小鼠長(zhǎng)出腫瘤來，即發(fā)生致癌轉(zhuǎn)化。而暴露在煙草煙霧凝集物6個(gè)月的細(xì)胞（相當(dāng)于人吸煙12年），由于它的異常甲基化還不徹底，抑癌基因還可以發(fā)揮作用，所以即使是致癌的KRAS基因突變存在，細(xì)胞也不能發(fā)生致癌轉(zhuǎn)化。
這些結(jié)果表明，慢性香煙煙霧暴露引起的早期表觀遺傳學(xué)變化，會(huì)隨著時(shí)間的增加而增加，并且讓人支氣管上皮細(xì)胞對(duì)致癌的基因突變?cè)絹碓矫舾?。它們和美?guó)“癌癥基因組圖集”（TCGA）的數(shù)據(jù)分析結(jié)果不謀而合：與沒有戒煙的人相比，戒煙10年以上的人的異常甲基化水平明顯降低！
11.JNCI：周光飚研究組發(fā)現(xiàn)肺癌精準(zhǔn)治療新標(biāo)記
doi:10.1093/jnci/djx157
發(fā)現(xiàn)基因及其編碼蛋白質(zhì)的異常是癌癥精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)。局部黏著斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)是一種重要的非受體型酪氨酸激酶，在幾乎所有的細(xì)胞中均有表達(dá)，可將細(xì)胞外的重要信號(hào)（如細(xì)胞生長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)等）向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)，調(diào)控細(xì)胞的基本生物學(xué)功能。FAK在肺癌等腫瘤中表達(dá)增高并與病人預(yù)后負(fù)相關(guān)，抑制FAK在臨床試驗(yàn)中顯示一定的抗癌活性。然而，目前缺乏指導(dǎo)FAK抑制劑臨床應(yīng)用的生物標(biāo)記物。
動(dòng)物研究所周光飚研究組系統(tǒng)研究了非小細(xì)胞肺癌中FAK的結(jié)構(gòu)變異體。他們對(duì)91例肺癌病人的FAK基因組序列和編碼區(qū)序列進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)在7例病人癌組織中存在4種類型的FAK變異體：一例病人發(fā)生基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變體（FAK-ITD），一例病人發(fā)生A1004S點(diǎn)突變，一例病人發(fā)生第5-27號(hào)外顯子缺失的突變，四例病人表達(dá)剪切異構(gòu)體FAK6,7（在Y397自磷酸化位點(diǎn)前后分別插入編碼6、7個(gè)氨基酸的外顯子Box 6和Box 7）。與不吸煙病人相比，吸煙病人發(fā)生FAK變異的比例明顯增高。分析癌癥基因組測(cè)序TCGA數(shù)據(jù)庫中肺癌病人的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在508例肺腺癌病人中有42例 (占8.3%)、501例肺鱗癌病人中有37例 (占7.4%)病人表達(dá)含有“Box 6”及/或“Box 7”的 FAK可變剪切變異體，且吸煙的肺腺癌病例發(fā)生FAK結(jié)構(gòu)變異的比例明顯高于非吸煙病人。與野生型FAK相比， FAK-ITD和FAK6,7的自磷酸化水平增強(qiáng)（見圖），酪氨酸激酶活性增高，對(duì)FAK激酶抑制劑的敏感性顯著增強(qiáng)。該研究對(duì)肺癌病人FAK 抑制劑的臨床精準(zhǔn)應(yīng)用具有指導(dǎo)意義，也說明吸煙可引起重要基因的剪切變異從而危害健康。 這一研究成果日前發(fā)表在Journal of the National Cancer Institute期刊上。
肺癌導(dǎo)致的癌癥死亡的人數(shù)最多，據(jù)估計(jì)2012年全球有160萬人死于肺癌，在不同類型的肺癌中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）最為流行，最新的遺傳學(xué)分析或能幫助研究人員開發(fā)治療肺癌的新型靶向療法，這種靶向療法能夠治療攜帶特殊靶向突變的肺癌患者；另外一種有潛力的療法則主要關(guān)注對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)重新定向來使其識(shí)別并且攻擊腫瘤細(xì)胞；盡管存在很多有潛力的方法，但研究人員仍然需要進(jìn)行更多研究來理解引發(fā)肺癌進(jìn)展的腫瘤動(dòng)態(tài)學(xué)變化機(jī)制。
從1985年以來，肺癌已成為全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問題。世界衛(wèi)生組織的報(bào)告顯示，全球每年新發(fā)肺癌患者180萬，死亡人數(shù)160萬。2017年最新統(tǒng)計(jì)顯示，新發(fā)肺癌人數(shù)達(dá)到80萬，是我國(guó)名副其實(shí)的“第一癌癥”！由此推算，肺癌發(fā)病率正以每年26.9％的速度增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2025年，我國(guó)每年僅死于肺癌的人數(shù)將接近100萬人。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，2017年在美國(guó)大約有222500新發(fā)肺癌病例，而且因肺癌死亡的患者數(shù)量為155870，80%至85%的肺癌患者都是NSCLC患者。
國(guó)際肺癌關(guān)注月是世界肺癌聯(lián)盟在2001年發(fā)起的一項(xiàng)全球性倡議，目的是呼吁世界各國(guó)重視肺癌的預(yù)防，提高人們對(duì)肺癌的防癌、抗癌意識(shí)，普及肺癌的規(guī)范化診療知識(shí)。這一呼吁得到了世界上許多國(guó)家的響應(yīng)，把每年的11月定為“國(guó)際肺癌關(guān)注月”。其下屬國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)17日發(fā)布報(bào)告，首次指認(rèn)大氣污染“對(duì)人類致癌”，并視其為普遍和主要的環(huán)境致癌物， 后把11月17日定為國(guó)際肺癌日。
基于此，針對(duì)近來肺癌研究取得的最新進(jìn)展，小編進(jìn)行一番梳理。
1.Nature：重磅！蛋白NFS1讓肺癌細(xì)胞免受鐵凋亡
doi:10.1038/nature24637
圖片來自James Heilman博士/Wikipedia。
人細(xì)胞含有48種已知依賴于鐵硫簇發(fā)揮功能的蛋白。一旦遇到氧氣，這些鐵硫簇就會(huì)降解，因此如果正常的細(xì)胞要在肺部等高氧環(huán)境中存活下來，那么它們就必須不斷地替換這些受到降解的鐵硫簇，而且如果肺癌細(xì)胞想要異?？斓厣L(zhǎng)的話，它們應(yīng)更加快速地替換這些鐵硫簇。這項(xiàng)新的研究證實(shí)肺腺癌細(xì)胞通過產(chǎn)生更多的蛋白NFS1而在這種氧氣威脅中存活下來。這種蛋白從半胱氨酸中收集更多的硫元素用于產(chǎn)生鐵硫簇。這些研究人員還發(fā)現(xiàn)已擴(kuò)散到肺部的乳腺癌細(xì)胞一進(jìn)入這種種高氧環(huán)境中就促進(jìn)NFS1產(chǎn)生，而當(dāng)它們?cè)谌橄僦袝r(shí)則不會(huì)如此。
這些研究人員說，從兩種角度而言，NFS1可能對(duì)肺癌細(xì)胞的存活是至關(guān)重要的。他們發(fā)現(xiàn)如果NFS1的活性不足以跟上氧氣介導(dǎo)的鐵硫簇破壞，那么癌細(xì)胞會(huì)耗盡產(chǎn)生重要的蛋白所需的這些關(guān)鍵性構(gòu)成元件（即鐵硫簇），因而停止增殖。或者，鐵硫簇的數(shù)量可能用作檢測(cè)鐵水平的傳感器。當(dāng)這些鐵硫簇的水平過低時(shí)，細(xì)胞“認(rèn)為”它們?nèi)狈﹁F，因而就從儲(chǔ)存它的分子中釋放出更多的鐵。在對(duì)體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)這種“游離”鐵的堆積會(huì)導(dǎo)致活性氧（ROS）產(chǎn)生，而ROS會(huì)破壞細(xì)胞膜，并導(dǎo)致一種被稱作鐵凋亡（ferroptosis）的細(xì)胞死亡。他們指出在未來還需在活動(dòng)物體內(nèi)開展進(jìn)一步的研究來證實(shí)這一點(diǎn)。
2.Cell：揭示HLA基因雜合性丟失讓非小細(xì)胞肺癌逃避免疫系統(tǒng)破壞
doi:10.1016/j.cell.2017.10.001
根據(jù)在2017年10月26日～30日舉辦的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）-美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）-歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）國(guó)際分子靶標(biāo)與癌癥治療會(huì)議（International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics）上提供的數(shù)據(jù)，在分析的40%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病例中檢測(cè)到一種特定的基因變化允許癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)檢測(cè)。這些數(shù)據(jù)提示著這種基因變化是在腫瘤進(jìn)化的晚期發(fā)生的。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月26日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution”。論文通信作者為英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所的Charles Swanton博士和Nicholas McGranahan博士。
Swanton實(shí)驗(yàn)室研究生Rachel Rosenthal說，“癌癥的一種特征是癌細(xì)胞能夠逃避免疫系統(tǒng)破壞。通過與McGranahan博士一起，我們開發(fā)出一種方法來分析我們是否在肺癌中觀察到一種潛在的免疫逃避機(jī)制---人白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）位點(diǎn)的雜合性丟失（loss of heterozygosity, LOH），以及如果我們發(fā)現(xiàn)它發(fā)生的話，研究它的發(fā)生率和它如何可能影響腫瘤進(jìn)化。”
這些研究人員獲得90名登記參加TRACERx（tracking cancer evolution through therapy, 通過治療追蹤癌癥進(jìn)化）研究的NSCLC患者在治療前的腫瘤樣品，并利用LOHHLA分析了來自這些腫瘤樣品的下一代測(cè)序數(shù)據(jù)。他們?cè)?0%的患者中檢測(cè)到HLA LOH。
3.Sci Trans Med：肺癌會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓癥狀的發(fā)生
doi:10.1126/scitranslmed.aai9048
圖片來源： MPI f. Heart and Lung Research。
醫(yī)生們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多晚期肺癌患者會(huì)產(chǎn)生呼吸不暢的癥狀，這一癥狀與肺動(dòng)脈高壓的癥狀相似。來自馬普的研究者們因此檢測(cè)了500名肺癌患者的肺動(dòng)脈直徑。“我們發(fā)現(xiàn)超過一半的患者肺動(dòng)脈出現(xiàn)了增厚的現(xiàn)象，這解釋了為什么一半以上的患者會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的癥狀”，該研究的首席作者Rajkumar Savai說道。
那么究竟為什么肺癌會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓癥狀的產(chǎn)生呢？小鼠以及人源樣本中均沒有檢測(cè)到血管中存在的癌細(xì)胞或結(jié)塊。然而，研究者們發(fā)現(xiàn)腫瘤附近的血管浸潤(rùn)了大量的免疫細(xì)胞。進(jìn)一步的研究則發(fā)現(xiàn)這些免疫細(xì)胞能夠釋放多種化學(xué)信號(hào)分子，類似于炎癥反應(yīng)的發(fā)生過程。相反地，在免疫系統(tǒng)缺陷的小鼠中，作者并沒有發(fā)現(xiàn)血管壁增厚的現(xiàn)象。這些結(jié)果表明肺癌細(xì)胞引發(fā)的炎癥反應(yīng)或許是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓癥狀產(chǎn)生的原因。
4.Sci Rep：重磅！科學(xué)家有望開發(fā)出抑制肺癌進(jìn)展的新型療法
doi:10.1038/s41598-017-04097-7
最近，一篇發(fā)表在Scientific Reports雜志上的研究報(bào)告中，來自肯塔基大學(xué)的研究人員通過研究揭示了一種新型的細(xì)胞信號(hào)相互作用，其或能有效幫助抑制肺癌進(jìn)展的關(guān)鍵步驟。
這項(xiàng)研究中，研究人員進(jìn)行通力合作，旨在解決上述問題，此前研究者通過研究發(fā)現(xiàn)了一系列microRNAs分子或許能夠幫助預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌對(duì)藥物埃羅替尼的敏感性，埃羅替尼是一種能有效治療特定患者肺癌的藥物；microRNAs分子是一種小型RNA分子，其在調(diào)節(jié)機(jī)體諸如細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖等生物學(xué)過程中扮演著關(guān)鍵角色。
本文研究中，當(dāng)研究者對(duì)microRNA基因進(jìn)行深入研究后他們發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFβ在開啟肺癌轉(zhuǎn)移和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)的非小細(xì)胞肺癌之間的一種新型關(guān)聯(lián)，microRNA分子能夠改變TGFβ的活性，從而抑制癌癥的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，而這種相互作用同時(shí)也需要EGFR的活性，或許在癌癥開始發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)這種過程并未被研究者所注意到。
5.Sci Rep：突破！科學(xué)家鑒別出肺癌免疫療法新靶點(diǎn)！
doi:10.1038/s41598-017-09928-1
近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Scientific Reports上的研究報(bào)告中，來自瑞士伯爾尼大學(xué)醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，來自肺部腫瘤中的血管周樣細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)地行為異常，其不僅會(huì)不恰當(dāng)?shù)刂С盅芙Y(jié)構(gòu)，而且還會(huì)積極調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)，相關(guān)研究或?yàn)檠芯咳藛T開發(fā)治療間質(zhì)癌癥的新型療法提供新的靶點(diǎn)。
文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，血管周細(xì)胞在腫瘤的進(jìn)展過程中扮演著關(guān)鍵的角色，這或?yàn)檠芯咳藛T能夠提供新型免疫療法的靶點(diǎn)。研究者Sean Hall說道，目前越來越多的證據(jù)都認(rèn)為血管周細(xì)胞和腫瘤發(fā)生發(fā)展之間存在一定關(guān)聯(lián)，這也就是為何我們要開展這項(xiàng)研究的原因；這項(xiàng)研究中，我們對(duì)進(jìn)行胸外科手術(shù)的NSCLC患者的樣本進(jìn)行了收集，隨后在實(shí)驗(yàn)室中我們對(duì)這些肺癌樣本中的血管周細(xì)胞進(jìn)行分離。
相比來自正常肺部組織的相同細(xì)胞類型而言，來自NSCLC患者機(jī)體中的血管周細(xì)胞往往會(huì)表現(xiàn)出多種異常特性，其中一種名為白介素-6的促炎細(xì)胞因子表達(dá)上升了，白介素-6就是一種PD-L1，而PD-L1是一種可命中目標(biāo)的靶向性免疫檢查點(diǎn)抑制劑；相關(guān)研究結(jié)果表明，非小細(xì)胞肺癌患者機(jī)體中的血管周細(xì)胞能夠積極調(diào)解機(jī)體的炎癥和免疫反應(yīng)。
6.JAMA Inter Med：吸煙會(huì)提高HIV患者因肺癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)
doi:10.1001/jamainternmed.2017.4349
圖片來源：NIH。
利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行建模與模擬分析，研究者們基于患者吸煙的情況估計(jì)了目前美國(guó)境內(nèi)HIV患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。其它一些疾病，例如心臟病等等，也被列入的估計(jì)的范圍。
研究者們發(fā)現(xiàn)， HIV患者在接受抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療之后繼續(xù)保持吸煙習(xí)慣的會(huì)有25%的死亡率，而對(duì)于40歲之前戒煙的患者來說，因肺癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)僅有6%。此外，研究者們還發(fā)現(xiàn)有吸煙習(xí)慣的HIV患者在接受抗逆轉(zhuǎn)錄治療之后因肺癌死亡的幾率是HIV致死率的6到13倍。
7.Sci Signal：重磅！科學(xué)家成功鑒別出抵御肺癌的新型靶點(diǎn)！
doi:10.1126/scisignal.aam6291
近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Science Signaling上的研究報(bào)告中，來自波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過研究在非小細(xì)胞肺癌癌細(xì)胞中鑒別出了一種名為miR-124的分子，該分子或在癌細(xì)胞的命運(yùn)決定中扮演著調(diào)節(jié)性的角色，其能夠幫助確定癌細(xì)胞的特殊亞型是否會(huì)經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡過程，相關(guān)研究或?yàn)楹笃谘芯咳藛T開發(fā)抵御非小細(xì)胞肺癌的新型靶向療法提供新的思路。
研究者表示，miR-124分子能夠促進(jìn)正在經(jīng)歷上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的特殊亞型的肺癌細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡，這些間質(zhì)樣細(xì)胞中攜帶有名為KRAS的突變，其通常會(huì)對(duì)化療制劑所產(chǎn)生的誘導(dǎo)死亡效應(yīng)產(chǎn)生耐受反應(yīng)。
通過對(duì)人類肺癌衍生細(xì)胞系進(jìn)行分析，研究人員確定了兩種肺癌細(xì)胞亞型的特性，當(dāng)對(duì)比了生物化學(xué)特性后研究人員發(fā)現(xiàn)，名為miR-124的分子或許在級(jí)聯(lián)放大信號(hào)中扮演著關(guān)鍵角色，這種信號(hào)能夠幫助確定特殊類型癌細(xì)胞死亡還是存活。
8.Sci Transl Med：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可阻斷壓力導(dǎo)致的肺癌耐藥性，并抑制腫瘤生長(zhǎng)
doi:10.1126/scitranslmed.aao4307
越來越多的研究表明，心理壓力會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、產(chǎn)生耐藥性，以及轉(zhuǎn)移。以至于臨床將心理壓力作為預(yù)測(cè)肺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)指標(biāo)。
就拿非小細(xì)胞肺癌來說吧，它是發(fā)病率最高的癌癥。近日，來自MD安德森癌癥中心的Monique B. Nilsson團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，壓力激素不僅會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，還會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)治療非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)典藥物TKI抑制劑產(chǎn)生耐藥性。更重要的是，這種現(xiàn)象不僅僅是在小鼠身上觀察到的，她們回顧性的研究了一個(gè)III期臨床研究的數(shù)據(jù)，初步證實(shí)β受體阻滯劑確實(shí)可以讓肺癌患者受益。他們的這一重要研究成果刊登在著名期刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。
9.清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李海濤課題組《自然通訊》發(fā)表合作論文揭示 YEATS2 在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生中的促癌作用
doi:10.1038/s41467-017-01173-4
非小細(xì)胞肺癌是肺癌最常見的組織學(xué)類型，約占肺癌總數(shù)的 80-85%，近年來非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率不斷增高，無論是在我國(guó)還是全球，都已成為致死率最高的腫瘤。發(fā)表在《自然通訊》上的論文發(fā)現(xiàn) YEATS2 基因在多種癌癥細(xì)胞，尤其是非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中過量表達(dá)。研究者以非小細(xì)胞肺癌為研究體系，發(fā)現(xiàn) YEATS2 基因敲低會(huì)明顯抑制癌癥細(xì)胞的增殖，隨后的基因表達(dá)譜分析顯示 YEATS2 可以上調(diào)一組核糖體編碼基因（如 RPL7，PRL8，RPL35，RPL38 等）的表達(dá)，而這些基因?qū)τ诰S持細(xì)胞的正常生長(zhǎng)十分重要。通過生化和結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，李海濤課題組解析了 2.7 埃分辨率的 YEATS2 蛋白 YEATS 結(jié)構(gòu)域特異性識(shí)別組蛋白 H3K27ac 的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其 YEATS 結(jié)構(gòu)域主要通過一種疏水的、絲氨酸內(nèi)襯的三明治芳香籠口袋（S261、Y262、W282）實(shí)現(xiàn)對(duì)組蛋白 H3K27ac 側(cè)鏈的精準(zhǔn)識(shí)別，該識(shí)別涉及氫鍵、芳香 -π和碳?xì)?-π等相互作用，對(duì)其核心氨基酸進(jìn)行突變則會(huì)明顯減弱 YEATS 與組蛋白底物的結(jié)合能力。值得注意的是，YEATS2 存在于組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 ATAC（Ada-Two-A-Containing）復(fù)合物中，該復(fù)合物可通過其催化亞基 GCN5 產(chǎn)生組蛋白 H3K9ac 修飾，從而提示一種從 H3K27ac 到 H3K9ac 的乙?；糯髾C(jī)制。結(jié)合 ChIP-seq 和 ChIP-qPCR 分析，研究者們發(fā)現(xiàn)，ATAC 復(fù)合物和 H3K27ac 以及 H3K9ac 共定位于活躍轉(zhuǎn)錄基因的啟動(dòng)子區(qū)域，而 YEATS2 敲低明顯減弱了 ATAC 復(fù)合物介導(dǎo)的下游靶基因（特別是核糖體基因）啟動(dòng)子區(qū)域 H3K9ac 的水平。進(jìn)一步通過敲低 YEATS2 后過表達(dá)野生型 YEATS2 和閱讀器口袋突變體，發(fā)現(xiàn)突變體無法挽救 ATAC 復(fù)合物依賴的核糖體基因的表達(dá)，同時(shí)也無法恢復(fù)癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而證明了 YEATS2 對(duì)組蛋白乙酰化底物的識(shí)別對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要。
YEATS 結(jié)構(gòu)域作為一類新型的組蛋白酰基化“閱讀器”，其家族成員（YAF9，ENL，AF9，TAF14，SAS5 等）可形成多種復(fù)合物參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、組蛋白沉積、染色質(zhì)重塑等過程。近年來，圍繞 YEATS 家族蛋白識(shí)別組蛋白酰基化修飾的分子機(jī)制、及對(duì)其生物學(xué)功能的探索成為表觀遺傳領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。該論文結(jié)合生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等多種技術(shù)手段，展示了 YEATS2 通過介導(dǎo)組蛋白識(shí)別與催化而實(shí)現(xiàn)乙?；盘?hào)放大的分子機(jī)制，并將 YEATS2 定義為一類促癌因子，為非小細(xì)胞肺癌等相關(guān)疾病的靶向治療提供新思路。
10.Cancer Cell：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期吸煙引起的肺細(xì)胞DNA表觀遺傳學(xué)變化或是肺癌發(fā)生的第一步
doi:10.1016/j.ccell.2017.08.006
近日，約翰霍普金斯大學(xué)研究人員給出了答案：香煙煙霧會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生異常的DNA甲基化，進(jìn)而使抑癌基因表達(dá)量下降，這會(huì)引起促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的KRAS基因表達(dá)量升高，如果這個(gè)煙民的KRAS基因恰巧發(fā)生了致癌突變（1/3的吸煙肺癌患者攜帶這個(gè)突變），那么啟動(dòng)肺癌的第一步就這樣開始了！
這項(xiàng)研究由約翰霍普金斯大學(xué)腫瘤學(xué)教授，Stephen Baylin，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成。最新的研究成果刊登在9月11日的著名學(xué)術(shù)雜志《Cancer Cell》上。
這些研究人員還發(fā)現(xiàn)只有暴露在煙草煙霧凝集物15個(gè)月的細(xì)胞（相當(dāng)于人吸煙30年），在致癌突變的作用下，才能讓小鼠長(zhǎng)出腫瘤來，即發(fā)生致癌轉(zhuǎn)化。而暴露在煙草煙霧凝集物6個(gè)月的細(xì)胞（相當(dāng)于人吸煙12年），由于它的異常甲基化還不徹底，抑癌基因還可以發(fā)揮作用，所以即使是致癌的KRAS基因突變存在，細(xì)胞也不能發(fā)生致癌轉(zhuǎn)化。
這些結(jié)果表明，慢性香煙煙霧暴露引起的早期表觀遺傳學(xué)變化，會(huì)隨著時(shí)間的增加而增加，并且讓人支氣管上皮細(xì)胞對(duì)致癌的基因突變?cè)絹碓矫舾?。它們和美?guó)“癌癥基因組圖集”（TCGA）的數(shù)據(jù)分析結(jié)果不謀而合：與沒有戒煙的人相比，戒煙10年以上的人的異常甲基化水平明顯降低！
11.JNCI：周光飚研究組發(fā)現(xiàn)肺癌精準(zhǔn)治療新標(biāo)記
doi:10.1093/jnci/djx157
動(dòng)物研究所周光飚研究組系統(tǒng)研究了非小細(xì)胞肺癌中FAK的結(jié)構(gòu)變異體。他們對(duì)91例肺癌病人的FAK基因組序列和編碼區(qū)序列進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)在7例病人癌組織中存在4種類型的FAK變異體：一例病人發(fā)生基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變體（FAK-ITD），一例病人發(fā)生A1004S點(diǎn)突變，一例病人發(fā)生第5-27號(hào)外顯子缺失的突變，四例病人表達(dá)剪切異構(gòu)體FAK6,7（在Y397自磷酸化位點(diǎn)前后分別插入編碼6、7個(gè)氨基酸的外顯子Box 6和Box 7）。與不吸煙病人相比，吸煙病人發(fā)生FAK變異的比例明顯增高。分析癌癥基因組測(cè)序TCGA數(shù)據(jù)庫中肺癌病人的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在508例肺腺癌病人中有42例 (占8.3%)、501例肺鱗癌病人中有37例 (占7.4%)病人表達(dá)含有“Box 6”及/或“Box 7”的 FAK可變剪切變異體，且吸煙的肺腺癌病例發(fā)生FAK結(jié)構(gòu)變異的比例明顯高于非吸煙病人。與野生型FAK相比， FAK-ITD和FAK6,7的自磷酸化水平增強(qiáng)（見圖），酪氨酸激酶活性增高，對(duì)FAK激酶抑制劑的敏感性顯著增強(qiáng)。該研究對(duì)肺癌病人FAK 抑制劑的臨床精準(zhǔn)應(yīng)用具有指導(dǎo)意義，也說明吸煙可引起重要基因的剪切變異從而危害健康。 這一研究成果日前發(fā)表在Journal of the National Cancer Institute期刊上。
