DISEASE
為了進(jìn)一步提高我國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移的診療水平，改善肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)組織全國(guó)專(zhuān)家，制定了《中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專(zhuān)家共識(shí)（2017年版）》。醫(yī)脈通將精要內(nèi)容編輯整理成文，以下是詳細(xì)內(nèi)容。
流行病學(xué)
腦轉(zhuǎn)移分為腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移。實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)部位為大腦半球，隨后依次為小腦、腦干。腦膜轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，預(yù)后更差。
肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較其他惡性腫瘤高，約20-65%的患者會(huì)在病程中出現(xiàn)。
SEER數(shù)據(jù)稱(chēng)，非轉(zhuǎn)移性腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為11%、6%、12%。小細(xì)胞肺癌首診時(shí)發(fā)病率即為10%，存活2年以上患者發(fā)生率達(dá)60-80%。
臨床表現(xiàn)
1.腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移
①顱內(nèi)壓增高
主要為頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫三大主征；還可出現(xiàn)復(fù)視、黑朦、視力減退、頭暈、淡漠、意識(shí)障礙、二便失禁、脈搏徐緩、血壓增高等。
②局灶性癥狀
精神癥狀（性情改變、反應(yīng)遲鈍、癡呆等）常見(jiàn)于額葉轉(zhuǎn)移；癲癇多見(jiàn)于額葉，其次為顳葉、頂葉；感覺(jué)障礙多見(jiàn)于頂葉腫瘤；
運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)為腫瘤對(duì)側(cè)肢體肌力減弱或完全癱瘓；失語(yǔ)癥多見(jiàn)于優(yōu)勢(shì)大腦半球語(yǔ)言中樞轉(zhuǎn)移瘤；視野損害多見(jiàn)于枕葉、頂葉、額葉深部；
丘腦轉(zhuǎn)移可產(chǎn)生丘腦綜合征（對(duì)側(cè)感覺(jué)缺失和/或刺激癥狀、對(duì)側(cè)不自主運(yùn)動(dòng)）；
小腦半球腫瘤易出現(xiàn)爆破性語(yǔ)言、眼球震顫、患側(cè)肢體協(xié)調(diào)動(dòng)作障礙、同側(cè)肌張力減低、腱反射遲鈍、易向患側(cè)跌倒；小腦蚓部腫瘤易引發(fā)步態(tài)不穩(wěn)、行走困難、站立后向后傾倒；第四腦室可早期出現(xiàn)積水、顱內(nèi)壓增高。
腦干轉(zhuǎn)移出現(xiàn)交叉性癱瘓（病灶側(cè)腦神經(jīng)周?chē)桶c瘓、對(duì)側(cè)肢體中樞性癱瘓伴感覺(jué)障礙），根據(jù)受損腦神經(jīng)可定位轉(zhuǎn)移瘤位置：第Ⅲ對(duì)位于中腦；ⅤⅥⅦⅧ對(duì)位于腦橋；ⅨⅩⅪⅫ對(duì)位于延髓。
2.腦膜轉(zhuǎn)移
腦膜轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣、缺乏特異性，很難與腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移鑒別。部分患者會(huì)出現(xiàn)頸肩痛進(jìn)行性加重。
主要表現(xiàn)為：腦實(shí)質(zhì)受累及腦膜刺激表現(xiàn)（頭痛、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、認(rèn)知障礙等）；顱神經(jīng)受累表現(xiàn)（根據(jù)受累神經(jīng)不同癥狀不同）；顱內(nèi)壓增高；如伴脊膜播散也會(huì)出現(xiàn)脊髓和脊神經(jīng)根刺激表現(xiàn)（如神經(jīng)性疼痛、肢體麻木、感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)）等。
輔助檢查
MRI為首選，平掃可見(jiàn)T1中低、T2中高信號(hào)，周?chē)[。增強(qiáng)掃描可見(jiàn)明顯強(qiáng)化。
CT多為等密度、低密度，少數(shù)高密度；典型病灶強(qiáng)化明顯，周?chē)[。
PET/CT腫瘤組織呈高攝取，有助于尋找原發(fā)灶。但是小腦轉(zhuǎn)移灶攝取不明顯。
腰穿完善腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)、病理等檢查有助于明確診斷。尤其軟腦膜轉(zhuǎn)移患者可出現(xiàn)腦脊液壓力增高、蛋白含量增高。
標(biāo)志物包括CEA、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE、CK-BB、CgA等。
基因檢測(cè)包括EGFR/ALK等。
大體治療原則
腦轉(zhuǎn)移需全身治療基礎(chǔ)上綜合診治。包括手術(shù)、全腦放療（WBRT）、立體定向放療（SBRT）、化療、靶向藥物治療等。
1.NSCLC
無(wú)癥狀患者可先行全身治療。EGFR/ALK陽(yáng)性可選用相應(yīng)靶向藥物；驅(qū)動(dòng)基因陰性可先行化療。
有癥狀應(yīng)積極局部治療。腦轉(zhuǎn)移瘤不超過(guò)3個(gè)可行手術(shù)/SBRT/SBRT聯(lián)合WBRT治療。多于3個(gè)應(yīng)行WBRT或SBRT治療。
2.SCLC
無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移可先行化療，序貫WBRT；有癥狀的應(yīng)積極應(yīng)用WBRT。二次放療要謹(jǐn)慎評(píng)估。
手術(shù)
1.優(yōu)點(diǎn)
①迅速緩解顱內(nèi)壓、消除刺激癥狀；②獲取腫瘤組織；③或達(dá)局部治愈。
2.適應(yīng)證
活檢術(shù)：明確病理、分子診斷，指導(dǎo)治療。
具體適應(yīng)證：①肺原發(fā)灶隱匿/難取材；②腦部病變不典型/難以鑒別；③明確腫瘤壞死還是復(fù)發(fā)，評(píng)估療效。
切除術(shù)：需綜合考慮腫瘤個(gè)數(shù)、大小、部位、組織學(xué)類(lèi)型、全身狀況，手術(shù)選擇應(yīng)謹(jǐn)慎。
具體適應(yīng)證：
①腦內(nèi)單發(fā)、部位合適、易于切除，且腫瘤/水腫占位效應(yīng)較重、積水嚴(yán)重。SCLC不建議首選，除非出現(xiàn)瘤體較大、顱內(nèi)壓失代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者。
②多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)尚存爭(zhēng)議。一般認(rèn)為不超過(guò)3個(gè)，并且具完全切除指征可以達(dá)到較滿(mǎn)意效果。3個(gè)以上轉(zhuǎn)移瘤若有卒中、梗阻性腦積水等風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)行手術(shù)減壓。
③腫瘤大小：直徑大于3cm一般不建議放療，可行手術(shù)；小于5mm，位于腦深部宜首選放療、化療；最大徑在1-3cm之間視綜合情況決定。
④腫瘤部位：腦深部或功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)致殘率總體較高。位于腦干、丘腦、基底節(jié)轉(zhuǎn)移瘤不推薦手術(shù)。
放療
1.WBRT
WBRT是主要治療手段之一，對(duì)亞臨床病灶也有一定作用。隨著SBRT、靶向藥物的發(fā)展，應(yīng)盡量推遲應(yīng)用WBRT。
具體適應(yīng)證：①SBRT治療失敗；②3個(gè)以上轉(zhuǎn)移灶的NSCLC，聯(lián)合SBRT加量；③腦轉(zhuǎn)移術(shù)后輔助治療；④廣泛腦膜轉(zhuǎn)移可行WBRT+椎管內(nèi)化療；⑤廣泛期SCLC，無(wú)論有無(wú)癥狀、病灶多少，可行WBRT；⑥SCLC患者PCI后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，謹(jǐn)慎再次行WBRT。
WBRT總體劑量共識(shí)為：30Gy/10f和40Gy/20f，NCCN指南中也推薦了37.5Gy/15f。部分老年患者可行20Gy/5f方案。
全腦全脊髓劑量為全腦：40Gy/2Gy/20f、全脊髓36Gy/1.8Gy/20f。
治療時(shí)應(yīng)充分結(jié)合患者情況，個(gè)體化處理。
WBRT可能導(dǎo)致短期、晚期記憶力下降、生活質(zhì)量降低，可能與海馬結(jié)構(gòu)有關(guān)，多項(xiàng)研究在探索保護(hù)海馬回的WBRT。
2.SBRT
SBRT包括SRS、FSRT、HSRT等等。SRS的定義為2-5f的SBRT。
目前，SRT/FSRT在肺癌腦轉(zhuǎn)移中主要適應(yīng)證為：
①單發(fā)直徑4cm-5cm以下的轉(zhuǎn)移瘤（SCLC除外）；②≤4個(gè)轉(zhuǎn)移灶的初始治療；③WBRT失敗后的挽救治療；④術(shù)后輔助治療；⑤既往接受SRS超過(guò)6個(gè)月，確認(rèn)腫瘤復(fù)發(fā)后可再次行SRS；⑥局限腦膜轉(zhuǎn)移灶WBRT后的局部加量。
對(duì)1-4個(gè)轉(zhuǎn)移灶來(lái)說(shuō)，SRS較WBRT更具生存優(yōu)勢(shì)，更好保護(hù)認(rèn)知功能。但是，遠(yuǎn)處失敗率較WBRT高，需密切隨訪(fǎng)。
研究表明肺癌腦轉(zhuǎn)移的高危因素：＞4個(gè)病灶、顱外疾病未控、轉(zhuǎn)移灶體積＞6cm³、原發(fā)灶與腦轉(zhuǎn)移診斷間隔小于60個(gè)月等。
高危患者建議SBRT聯(lián)合WBRT，反之可單用SBRT。
體積較大的腫瘤（直徑＞3cm）建議應(yīng)用FSRT。單次劑量為3.5-4Gy，總量可在52.5Gy-60Gy。可先給予40-50Gy后休息1-2個(gè)月，縮小后進(jìn)行局部補(bǔ)量。
內(nèi)科治療
1.NSCLC腦轉(zhuǎn)移的化療
順鉑、卡鉑等可以給腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)生存獲益；培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)在非鱗NSCLC無(wú)癥狀患者中可以應(yīng)用，序貫WBRT。
既往接受過(guò)WBRT/化療的NSCLC患者可應(yīng)用替莫唑胺提高控制、延長(zhǎng)生存，也有報(bào)道替莫唑胺可聯(lián)合WBRT應(yīng)用。
替莫唑胺在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中也有報(bào)道，尚需Ⅲ期研究證實(shí)。
2.SCLC腦轉(zhuǎn)移的化療
環(huán)磷酰胺/依托泊苷/長(zhǎng)春新堿、順鉑/依托泊苷/長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺/阿霉素/依托泊苷，對(duì)于初治SCLC腦轉(zhuǎn)移患者有一定療效，但療效低于顱外病灶。
卡鉑單藥、卡鉑聯(lián)合伊立替康對(duì)腦轉(zhuǎn)移也有一定療效。
廣泛期SCLC伴有無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者建議一線(xiàn)化療，化療結(jié)束或進(jìn)展時(shí)考慮WBRT。
3.鞘內(nèi)注射
注射化療藥進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔的一種方法，為腦膜轉(zhuǎn)移的重要治療手段。常用藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派，對(duì)于腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移無(wú)明確證據(jù)支持。
4.靶向治療
①EGFR-TKIs
研究表明吉非替尼一線(xiàn)治療EGFR基因敏感突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的ORR可達(dá)87.8%，中位OS21.9個(gè)月。
19外顯子缺失突變較21號(hào)外顯子L858R突變患者預(yù)后更佳。厄洛替尼治療無(wú)癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移中位OS為18.9月。?？颂婺嵩贜SCLC腦轉(zhuǎn)移患者中療效也較好。
奧希替尼對(duì)于EGFR-TKIs治療后進(jìn)展，存在T790M突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療效果優(yōu)于化療。
EGFR-TKIs能否聯(lián)合放療，研究結(jié)果不一致，需要綜合臨床個(gè)體化差異進(jìn)行區(qū)分看待。
②A(yíng)LK抑制劑
中國(guó)NSCLC患者ALK融合的概率為3-11%。ALK抑制劑在A(yíng)LK融合基因陽(yáng)性患者中療效優(yōu)于化療。
既往接受過(guò)克唑替尼進(jìn)展的患者可以接受色瑞替尼、阿雷替尼等治療。
③抗血管生成
貝伐珠單抗對(duì)于非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療安全、有效?；仡櫺苑治霰砻?，加或不加貝伐珠單抗治療非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，腦出血風(fēng)險(xiǎn)相似。
5.對(duì)癥治療
①甘露醇
可給予20%甘露醇125-250ml，根據(jù)癥狀6-8h一次，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)電解質(zhì)和尿量，治療腦水腫、顱內(nèi)壓升高、防止腦疝發(fā)生。
②糖皮質(zhì)激素
地塞米松常用劑量為10-20mg靜脈推注，4-6mg靜脈注射，每6h重復(fù)一次。高劑量（＞32mg）有消化道出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此大劑量應(yīng)用不超過(guò)48-72h。
警惕消化道潰瘍、出血、血糖升高等不良反應(yīng)。糖尿病患者慎用。
③利尿劑
呋塞米20mg-40mg靜推，依據(jù)顱內(nèi)壓升高程度、臨床癥狀調(diào)整，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)電解質(zhì)變化。
④抗癲癇治療
部分肺癌腦轉(zhuǎn)移患者確診前即出現(xiàn)癲癇，部分患者并且發(fā)展中發(fā)作。應(yīng)及時(shí)給予抗癲癇藥物處理。
預(yù)后和隨訪(fǎng)
分級(jí)預(yù)后系統(tǒng)（GPA）基礎(chǔ)上，最近進(jìn)一步提出了診斷特異性GPA（DS-GPA）評(píng)估系統(tǒng)（見(jiàn)下表）。
0分-1分、1. 5分-2分、2 . 5分-3分和3. 5分- 4分NSCLC患者的中位OS分別為3.02個(gè)月、5.49個(gè)月、9.43個(gè)月和14.78個(gè)月。
0分-1分、1.5分-2分、2.5分-3分和3.5分-4分SCLC患者的中位OS分別為2.79個(gè)月、4.90個(gè)月、7.67個(gè)月和17.05個(gè)月。NSCLC和SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS分別為7.0個(gè)月和4.9個(gè)月。
隨訪(fǎng)一般2-3個(gè)月一次，病情變化隨時(shí)就診。
參考文獻(xiàn)
石遠(yuǎn)凱, 孫燕, 于金明,等. 中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專(zhuān)家共識(shí)(2017年版)[J]. 中國(guó)肺癌雜志, 2017, 20(1):1-13.
