CheckMate-017和CheckMate-057研究是兩項(xiàng)在NSCLC患者中進(jìn)行的關(guān)鍵性III期開放隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，評估了Nivolumab（3mg/kg，每2周給藥一次）與標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽（75 mg/m2，每3周給藥一次）在既往含鉑雙藥化療期間或之后進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用。結(jié)果顯示Nivolumab治療組的長期生存獲益明顯，3年總生存率（OS）達(dá)17%，較化療提高了一倍以上（多西他賽治療組為8%）。這是目前PD-1抑制劑對比化療用于NSCLC二線治療中報(bào)道過的時(shí)間最長的隨訪數(shù)據(jù)，對臨床實(shí)踐具有重要指導(dǎo)意義。
問題一：為什么針對CM-017和CM-057要做匯總分析呢？
陸舜教授：這是首個評估 Nivolumab對比多西他賽在經(jīng)治晚期NSCLC患者中的匯總長期生存數(shù)據(jù)，體現(xiàn)了讓晚期患者長期生存的概念。同時(shí)這也是第一次報(bào)道三年生存率， CheckMate-017和CheckMate-057研究結(jié)果在《新英格蘭》雜志上發(fā)表時(shí)主要報(bào)道了中位生存期。此前針對轉(zhuǎn)移性肺癌，不管是化療還是靶向治療，很少有三年生存率和五年生存率的數(shù)據(jù)報(bào)道。免疫治療長期隨訪數(shù)據(jù)在今年的CSCO發(fā)布，是這次報(bào)道最主要的亮點(diǎn)，而且是以前沒有報(bào)道過的。
問題二：根據(jù)目前的研究證明，哪部分患者從PD-1抑制劑Nivolumab治療中獲益呢？
陸舜教授：目前的證據(jù)表明，在二線治療中，Nivolumab不加選擇，患者都能獲益。此次發(fā)布的匯總數(shù)據(jù)，以及之前報(bào)道的CheckMate-017 / CheckMate-057研究數(shù)據(jù)都證實(shí)了這一點(diǎn)。
問題三：晚期非小細(xì)胞肺癌患者現(xiàn)有的治療方案是什么，免疫治療如Nivolumab與現(xiàn)有的治療方案相比有什么特點(diǎn)，臨床如何應(yīng)用？
陸舜教授：Nivolumab單抗在CheckMate-017和CheckMate-057這兩個非常重要的臨床研究當(dāng)中所涉及的患者群不同，一個是鱗癌患者，一個是非鱗癌患者，兩篇文章都發(fā)表在《新英格蘭》雜志上。目前晚期非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療就是化療，對于所有肺癌患者，化療的標(biāo)準(zhǔn)就是多西他賽；培美曲塞只在非鱗癌當(dāng)中有適應(yīng)癥。所以基本上所有研究都以多西他賽作為參照組。
Nivolumab單抗等免疫抑制劑在跟多西他賽化療的比較當(dāng)中顯示了較好的療效。Nivolumab單抗的兩個研究都證明了這一點(diǎn)。PEMBRO單抗的Keynote010研究也取得了非常好的結(jié)果，發(fā)表在《柳葉刀》雜志，隨后PD-L1抑制劑Atezolizumab的臨床研究數(shù)據(jù)也于今年1月份在《柳葉刀》雜志發(fā)表，充分證明了免疫治療優(yōu)于化療。
問題四：請您談一下聯(lián)合用藥以及耐藥后的治療策略，目前這方面的探索經(jīng)驗(yàn)，以及您對Nivolumab與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用有何期待與展望？
陸舜教授：免疫治療毒性相對較低，患者耐受性較好，所以免疫治療與各種藥物的聯(lián)合應(yīng)用正在進(jìn)行很多研究。傳統(tǒng)聯(lián)合治療大概有兩類，一類是免疫與免疫的聯(lián)合，例如Nivolumab與Ipilimumab的聯(lián)合，在CheckMate-012一期研究中，其緩解率、PFS時(shí)間，乃至兩年OS率，都相對較高。免疫跟免疫的聯(lián)合目前主要有兩個大型的三期臨床研究，分別以CTLA-4抑制劑加PD-1抑制劑，與單藥、化療進(jìn)行比較。第二類是免疫與化療聯(lián)合，今年報(bào)道過一個二期臨床研究是化療+PEMBRO，與化療單藥相比，免疫治療聯(lián)合化療的療效比標(biāo)準(zhǔn)化療顯著提高，并且兩年生存率非常高。這個結(jié)果已經(jīng)得到美國FDA批準(zhǔn)一線治療適應(yīng)癥。當(dāng)然前提條件必須要做KEYNOTE-189研究。很多研發(fā)機(jī)構(gòu)也都在嘗試免疫治療與化療的聯(lián)合應(yīng)用。
問題五：研究顯示Nivolumab治療晚期非小細(xì)胞肺癌的長期生存是優(yōu)于化療，您在大會上也說了，匯總?cè)巳旱娜晟媛蔬_(dá)到了17%，這對今后的臨床治療有什么影響？
陸舜教授：我們知道轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，如果沒有所謂驅(qū)動基因的表現(xiàn)，三年生存率非常低，基本上不到1%，這部分患者大多在兩年內(nèi)就過世了。而免疫治療藥物問世以后，至少有17-18%的患者有可能長期生存。目前CA209-003研究一期臨床已經(jīng)隨訪五年，五年生存率基本在16%左右。我們知道世界衛(wèi)生組織曾經(jīng)對慢性疾病有一個定義：什么叫慢性疾?。烤褪侵形坏奈迥晟媛?。肺癌，轉(zhuǎn)移性肺癌，在免疫治療之前，美國的數(shù)據(jù)顯示5年生存率都不到5%；而現(xiàn)在可以達(dá)到16%，翻了三倍多，這個具有非常重要的意義。我們將有可能使一部分肺癌成為慢性疾病，而這個數(shù)字也得到黑色素瘤的支持。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤當(dāng)中，采用Ipilimumab治療，十年生存率達(dá)到了20%。如果有15-16%的肺癌患者能夠活過十年，那么我們距離肺癌作為慢性疾病的控制就不會太遙遠(yuǎn)了。
問題六：現(xiàn)在中國市場上靶向藥物以及化療藥物比較多，免疫腫瘤治療藥物相比靶向藥物的優(yōu)勢有哪些？免疫治療藥物現(xiàn)在尚未進(jìn)入中國市場，你怎么看待免疫腫瘤藥物在中國的前景？
陸舜教授：首先靶向治療一定要有靶點(diǎn)，沒有靶點(diǎn)是沒有治療價(jià)值的。當(dāng)然EGFR突變在中國人群或者東方人群中比例較高，腺癌的比例為50%左右，總體人群大概為30%左右。但是在西方人群中突變概率很低。而這一類免疫治療藥物目前在二線治療是不選擇患者的，患者受眾很廣。我們知道現(xiàn)在Nivolumab單抗已經(jīng)有九個瘤種的適應(yīng)癥，而靶向治療只是在一種腫瘤當(dāng)中的一部分有適應(yīng)癥。所以對總的腫瘤五年生存率的改善，靶向治療是跟免疫治療無法相提并論。在五年生存率方面免疫治療會給整個腫瘤人群帶來顯著改善，而這種改善具有里程碑意義。靶向治療相對選擇性更高，他的受眾人群更少，而免疫治療，受眾人群更廣泛。
腫瘤免疫治療藥物在中國的注冊臨床研究有幾個正在進(jìn)行，但是CheckMate-078是最快的一個。CheckMate-078研究已經(jīng)完成患者入組，目前數(shù)據(jù)正在隨訪當(dāng)中，應(yīng)該會在2018年公布。CheckMate-078研究具有里程碑意義，因?yàn)槲覀兊谝淮伍_始不但直接攻擊腫瘤，而且改善了患者的免疫狀況，這在以前肺癌治療史上是沒有過的。
問題七：隨著對免疫治療用藥經(jīng)驗(yàn)的積累，目前已經(jīng)開始探索最佳的應(yīng)用時(shí)長，您認(rèn)為PD-1抑制劑的最佳治療時(shí)間應(yīng)該是多久？
陸舜教授：今年ESMO大會上報(bào)道了一項(xiàng)CheckMate-153研究。CheckMate-153研究是一個主要在社區(qū)醫(yī)院進(jìn)行的IIIB／IV期研究，在既往經(jīng)治的NSCLC患者中評估nivolumab持續(xù)用藥和固定用藥（1年）的療效對比，觀察患者的臨床獲益情況。研究結(jié)果顯示持續(xù)用藥顯著優(yōu)于固定用藥（1年）。而持續(xù)用藥1年以上的療效如何還需要更長時(shí)間的追蹤性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。
問題八：免疫治療跟現(xiàn)有治療手段相比，有什么特點(diǎn)？臨床具體應(yīng)該怎么用？
陸舜教授：免疫治療顯著延長了患者的PFS，以及OS，另外緩解率也比化療相對較好，毒性比化療低，可以說是完勝化療。免疫治療的四項(xiàng)研究都被美國FDA批準(zhǔn)作為標(biāo)準(zhǔn)治療，在患者標(biāo)準(zhǔn)化療失敗以后使用，但具體給藥方式不同，主要分為兩周療法和三周療法。
問題九： PD-L1表達(dá)水平對Nivolumab獲益的預(yù)測價(jià)值，在鱗癌與非鱗癌有什么區(qū)別？
陸舜教授：在鱗癌的研究當(dāng)中，二線治療沒有看到PD-L1的表達(dá)與療效的關(guān)系，表達(dá)高和低，療效是一樣的。但是在非鱗癌當(dāng)中我們可以看到PD-L1表達(dá)高的患者更容易獲益，在其他幾個PD-L1抑制劑當(dāng)中也看到了類似結(jié)果。所以目前在鱗癌當(dāng)中，我們無法判斷療效與PD-L1表達(dá)是否有關(guān)系；但是腺癌當(dāng)中可以判定有關(guān)，值得我們進(jìn)一步探索。
問題十： Nivolumab相比化療的優(yōu)勢，在鱗癌中似乎更為顯著，如何評價(jià)其在鱗癌中的應(yīng)用前景？
陸舜教授：實(shí)際上鱗癌跟腺癌HR下降是一樣的，也就是說獲益的相對比例是一樣的。針對腺癌，我們可供選擇治療的藥物相對更多，比如說化療藥物，毒性相對較低。而鱗癌當(dāng)中可供選擇的藥物非常少，所以Nivolumab對鱗癌的臨床意義更大。
問題十一：對于可能獲益的患者人群，免疫治療能否更早介入呢？比如說輔助治療，或者是新輔助治療？
陸舜教授：輔助治療的臨床試驗(yàn)，目前有幾個藥物正在進(jìn)行；新輔助治療也有小樣本的報(bào)道，大樣本的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行。但是大家知道，輔助治療的臨床試驗(yàn)沒有十年不會出結(jié)果，所以最起碼還要等七八年才能知道結(jié)果。我們在轉(zhuǎn)移性患者取得成功以后就嘗試在早期患者當(dāng)中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。今年報(bào)道過針對亞太患者人群的研究在相對早期的，也就是三期患者放療以后應(yīng)用也有顯著改善。
問題十二：免疫治療會有什么毒副作用，安全性怎么樣？
陸舜教授：免疫治療總體比化療安全，但是免疫治療也有其相對獨(dú)特的毒副反應(yīng)，個別毒副作用比較嚴(yán)重。隨著對免疫治療用藥越來越廣泛，我們也碰到一些以前化療或者是靶向治療不常見的免疫毒性，這個需要我們共同提升認(rèn)識以及對于毒副作用的處理。但是總體來說，免疫治療是非常安全的。
