靶向藥物包括單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）、絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑、別構(gòu)抑制劑及免疫檢查點抑制劑等等。它們在不同惡性腫瘤和一些非惡性疾病中廣泛應(yīng)用。
總體來說，肺毒性的發(fā)生率不高。但是肺毒性發(fā)生率的范圍應(yīng)在考慮給予靶向藥物之前，考慮風(fēng)險受益比時充分考慮進去。
本篇文章將對靶向藥物相關(guān)常見和罕見的肺毒性作出簡要總結(jié)。
VEGF抑制劑
貝伐珠單抗
貝伐珠單抗是一種被FDA和CFDA批準的IgG1抗VEGF-A單克隆抗體，具有多個適應(yīng)證。
其潛在的肺臟毒性包括肺栓塞和呼吸困難、肺出血（PH）、間質(zhì)性肺炎（ILD）等。
總的來說，化療基礎(chǔ)上增加貝伐可以升高致死性不良反應(yīng)（AE）風(fēng)險，尤其在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中聯(lián)合紫杉+鉑時。
但是發(fā)生率還是比較低的。聯(lián)合貝伐PH發(fā)生率為1.3%，肺栓塞概率為0.7%。
既往Ⅱ期臨床結(jié)果表明鱗狀NSCLC與致死性PH發(fā)生相關(guān)，貝伐改善了鱗癌患者的總生存（OS），但是出血風(fēng)險從0.7%上升至4.4%。
研究表明咯血和PH總體風(fēng)險在非鱗NSCLC中發(fā)生率為2.3%。
一項Ⅳ期研究表明，在2212名應(yīng)用貝伐治療的患者中，30名患者出現(xiàn)肺栓塞，28人為3度以上。196名患者出現(xiàn)PH，15人為3度以上。
FDA的上市后分析表明，截止到當時已有96名患者出現(xiàn)ILD。也有出現(xiàn)氣胸的病例，可能與胃腸穿孔有關(guān)。
Ⅰ期研究表明6例貝伐聯(lián)合放療患者出現(xiàn)了4例的2-3度放射性肺炎。
舒尼替尼
舒尼替尼可以治療腎細胞癌（RCC）和分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）。
肺毒性發(fā)生率低。有間質(zhì)性肺炎發(fā)生的散在病例報道。
第一例減量后緩解；第二例應(yīng)用高劑量激素后緩解；第三例出現(xiàn)肺纖維化，應(yīng)用激素、吸氧、抗生素、停藥等方法后緩解；第四例減量后即緩解。
索拉非尼
索拉非尼是目前肝癌的標準用藥，還能治療腎癌、放射性碘耐藥的甲狀腺癌。
主要的Ⅲ期研究結(jié)果結(jié)果中無任何索拉非尼相關(guān)肺毒性。Ⅳ期的GIDEON研究、SOFIA研究、BATTLE研究中也無報道。
但是在散發(fā)病例報道中有人指出索拉非尼可能會與肺炎有一定的相關(guān)性。
上市后分析表明，有62例患者應(yīng)用索拉非尼后出現(xiàn)了肺損傷（總例數(shù)為13,600例）。
帕唑帕尼
帕唑帕尼是一個口服的TKI，可以治療軟組織肉瘤。
PALETTE研究中表明，其二線治療可將軟組織肉瘤的PFS從1.6個月提升至4.6個月。
該研究中的246例患者中有8名患者出現(xiàn)肺炎。
抗表皮生長因子受體治療
曲妥珠單抗
曲妥珠單抗治療乳腺癌、胃癌的適應(yīng)證相信無須贅述。
曲妥珠單抗相關(guān)肺毒性很罕見。主要的臨床研究結(jié)果中，藥物過敏后出現(xiàn)的嚴重AE是唯一的肺臟相關(guān)毒性。心臟毒性導(dǎo)致的慢性心衰會繼發(fā)呼吸困難。
也有一些散在病例表明單藥曲妥珠單抗可以引起間質(zhì)性肺炎。
T-DM1
T-DM1已被批準治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性HER-2陽性乳腺癌。
肺毒性發(fā)生率較低。間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率大概為1.1%。應(yīng)用T-DM1時，也有出現(xiàn)1-2度咳嗽的病例，1例出現(xiàn)了3度咳嗽。
THERESA研究中有一例5級肺炎，1例3級肺栓塞，40例1-3度咳嗽發(fā)生。
帕妥珠單抗
帕妥珠單抗是另外一種用于乳腺癌的抗HER-2藥物。肺毒性也較為罕見。
在Ⅱ期臨床中有出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的患者（3-4度），也有出現(xiàn)咳嗽和呼吸困難（全等級/3-4度）的患者。
聯(lián)合Trastuzumab emtamsine時可見胸腔積液的病例。在新輔助治療的NeoSphere-trial中，沒有肺毒性報道。
聯(lián)合卡培他濱時出現(xiàn)1例肺栓塞患者。
西妥昔單抗
西妥昔單抗是一個抗EGFR IgG1單克隆抗體?，F(xiàn)在主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）治療和頭頸鱗癌（SCCHN）治療。
肺毒性也較為罕見。但是，其氣道超敏反應(yīng)發(fā)生率可達3%。主要在第一次輸液時發(fā)生（約90%左右的病例）。
帕尼單抗
帕尼單抗是抗EGFR的人IgG2單克隆抗體。用于RAS野生型的mCRC治療。
肺毒性非常罕見。并且只有一例（＜0.5%）的患者出現(xiàn)3度以上輸液反應(yīng)。
也有十分罕見的肺纖維化出現(xiàn)。
一代抗EGFR TKIs
吉非替尼和厄洛替尼是一代EGFR TKIs。對EGFR突變的NSCLC效果良好。厄洛替尼也有胰腺癌適應(yīng)證。
多個臨床研究表明，吉非替尼和厄洛替尼與間質(zhì)性肺炎（ILD）發(fā)生密切相關(guān)。FDA的50000例吉非替尼上市后分析表明，1%的患者出現(xiàn)了ILD。
最近Meta分析表明接受吉非替尼出現(xiàn)ILD的概率為1.2%。
ILD一般在開始治療后的3-7周發(fā)生。
間質(zhì)性肺炎的管理：臨床醫(yī)生在應(yīng)用TKIs時需要密切注意ILD的發(fā)生。尤其是既往有肺纖維化的患者。EGFR-TKIs引起ILD管理最重要的一環(huán)就是盡早確診。
ILD的4大診斷標準為：進行性的呼吸困難、伴或不伴咳嗽/發(fā)熱、缺乏感染證據(jù)、影像學(xué)表現(xiàn)符合ILD，如果有條件可以病理證實。
最有用的處理方法包括：停藥、支持治療、激素治療?，F(xiàn)在尚無探究激素是否獲益的臨床研究。
大多數(shù)患者治療后均可好轉(zhuǎn)，很小部分患者會出現(xiàn)ILD病情反復(fù)。
阿法替尼
阿法替尼是抗EGFR，HER-2，ErbB4的二代TKIs。治療DEL19/L858R突變的NSCLC患者。
LUX-LUNG 3研究表明，ILD發(fā)生率在1%左右。2名患者可能死于治療相關(guān)呼吸衰竭。
LUX-LUNG 6研究中4度間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率＜1%，停藥和激素治療后好轉(zhuǎn)。
LUX-LUNG 1研究中有患者既往存在肺炎惡化的報道。
在HER-2陰性乳腺癌患者的臨床研究中，入組的50例患者中有1例出現(xiàn)致死性的支氣管出血。
拉帕替尼
拉帕替尼是一個小分子TKIs，用于進展期乳腺癌的治療。
肺毒性很罕見。在單藥拉帕替尼Ⅰ期臨床研究中有1例患者出現(xiàn)肺栓塞。
LEAP研究中拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的4283例患者，僅有0.2%的ILD、肺炎、肺滲出發(fā)生率。肺栓塞的發(fā)生率也僅有0.7%。
免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點抑制劑最近在各個癌種中均顯現(xiàn)出了良好的療效。包括CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑等。
其不良反應(yīng)機制與細胞毒治療的不良反應(yīng)完全不同，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。主要的肺毒性為肺炎和肺水腫，其他非irAEs包括咳嗽和呼吸困難等。
抗CTLA-4抑制劑
肺炎發(fā)生率較低（＜1.5%），其非特異性癥狀包括咳嗽、呼吸困難或發(fā)熱，在治療前12周回到停藥后數(shù)月均有可能發(fā)生。
休息時缺氧、呼氣困難、影像學(xué)證據(jù)是免疫治療相關(guān)肺炎的主要診斷標準。疑似肺炎時，必須經(jīng)過呼吸科專家會診。
根據(jù)不良反應(yīng)管理指南，出現(xiàn)3-4度肺炎時需停藥。應(yīng)用激素時，預(yù)防激素相關(guān)不良反應(yīng)也應(yīng)和感染概率增加引起足夠重視。
PD-1抑制劑
PD-1抑制劑的全級肺炎發(fā)生率為3%左右，3/4級肺炎發(fā)生率≤1%。
有應(yīng)用PD-1抑制劑發(fā)生肺炎致死的病例報道，但是很罕見。
相比與CTLA-4抑制劑，Nivolumab的肺炎發(fā)生率較低。但是Pembrolizumab和ipilimumab對比，3-5度肺炎發(fā)生率無差異。
PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑
聯(lián)合治療時，肺炎的發(fā)生率上升。在一項nivolumab聯(lián)合ipilimumab的臨床研究中，3-4度肺炎的發(fā)生率為6%。
治療相關(guān)死亡中也有呼吸衰竭和PH的報道。
ALK抑制劑
克唑替尼
是ALK, ROS-1和c-MET激酶抑制劑，被批準用于ALK陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC。其肺毒性包括呼吸困難、上呼吸道感染、肺炎、肺栓塞、ILD、ARDS等。
肺炎和ILD比較嚴重，甚至致命。在一項克唑替尼的Ⅲ期臨床研究中，有治療相關(guān)ILD和肺損傷致死的報道。
嚴重肺炎的發(fā)生率為1.6%。癥狀主要發(fā)生在前兩個月，應(yīng)與疾病進展、感染、放療后改變等相鑒別。發(fā)生肺炎后需停藥。
二代ALK抑制劑
色瑞替尼也有導(dǎo)致ILD的風(fēng)險，在59例患者的Ⅰ期研究中，4例出現(xiàn)ILD，停藥后均緩解。
艾樂替尼的Ⅰ/Ⅱ期研究中表明，咳嗽是常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為26%。
在125例患者中，有12例出現(xiàn)其他肺部癥狀。包括呼吸困難、缺氧、影像學(xué)改變等。
參考文獻
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等等多篇，略.
