目前，我國每年新發(fā)肺癌約50萬，到2025年預(yù)計每年將有100萬新發(fā)肺癌患者。近30年來，我國肺癌死亡率上升了465%。肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是惡性腫瘤死因之首，嚴重威脅著人民群眾的健康，擺在臨床醫(yī)師特別是腫瘤醫(yī)師面前的任務(wù)極其繁重和艱巨。
近年來，分子病理指導(dǎo)下的靶向治療作為一項極具潛力的新方法已逐漸成為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)臨床標準治療的一部分，與傳統(tǒng)化療相比，具有明顯的優(yōu)越性。
對晚期肺癌活檢組織的分子病理檢查(突變基因檢測)正逐漸成為常規(guī)和最佳個體化治療的重要依據(jù)，驅(qū)動基因突變患者首選靶向治療已經(jīng)得到學(xué)者的廣泛認可。
一、精準醫(yī)學(xué)對肺癌內(nèi)科治療的影響
晚期肺癌的內(nèi)科治療已經(jīng)走過了40多年的化療時代，經(jīng)歷了大浪淘沙的臨床研究及多中心臨床試驗，奠定了目前以第三代含鉑二聯(lián)化療為基礎(chǔ)的內(nèi)科治療策略。
2015年1月美國總統(tǒng)奧巴馬首次提出"精準醫(yī)療計劃" ，該計劃旨在通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對疾病進行生物標志物的分析與鑒定、驗證與應(yīng)用，精確尋找疾病的原因和研發(fā)治療的靶點藥物，達到對疾病的精確診斷和精準治療。
晚期肺癌靶向治療的研究正是走過了這樣一個歷程。2004年開始了阻斷腫瘤生長信號傳導(dǎo)途徑的分子靶向治療探索，最初表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)吉非替尼治療晚期NSCLC的研究顯示，EGFR-TKI的臨床獲益人群為腺癌、不吸煙的亞裔女性。
隨后，Paez等和Lynch等分別報道，這些臨床特征所關(guān)聯(lián)的EGFR突變與療效密切相關(guān)，可預(yù)測吉非替尼治療晚期NSCLC的療效。
經(jīng)過多年來國內(nèi)外一系列臨床研究，已經(jīng)積累了充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，EGFR突變的患者如果首選EGFR-TKI(吉非替尼、厄羅替尼、埃克替尼)治療，其中位生存時間超過23個月。
臨床針對間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)和ROS1的靶向藥物是克唑替尼，該藥物也是Met基因的抑制劑。
研究顯示，60%以上ALK-棘皮動物微管結(jié)合蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4)陽性的肺癌患者，采用克唑替尼進行治療時可維持病情穩(wěn)定，效果好的甚至可誘導(dǎo)腫瘤萎縮，這些陽性患者的中位無進展生存時間(progression free survival, PFS)約為8～10個月。
而傳統(tǒng)化療方法的客觀反應(yīng)率(objective response rate, ORR)僅為20%，PFS也只有2～3個月。此外，克唑替尼在ROS1突變陽性的肺癌患者中療效顯著，ROS1重排陽性的進展期NSCLC患者對克唑替尼治療的ORR為72%，療效持續(xù)的中位時間為17.6個月，比ALK重排陽性的患者更長。
新近的報告顯示，EGFR敏感突變及ALK-EML4融合突變的晚期NSCLC采用以分子靶向為主的多學(xué)科綜合治療，中位生存時間達到3.4年。驅(qū)動基因檢測指導(dǎo)肺癌精準治療已經(jīng)成為21世紀肺癌臨床研究的最重大成果，也成為今天腫瘤精準醫(yī)學(xué)的典范。
提高肺癌的診治水平，精準醫(yī)學(xué)是我們的努力方向。真正意義上的精準治療是對每例肺癌患者"量體裁衣" ，可以說精準醫(yī)學(xué)是建立在分子基因檢測技術(shù)進步的基礎(chǔ)上，通過腫瘤組織學(xué)、細胞學(xué)、血液或者組織液等來源的生物信息，獲得腫瘤分子病理的診斷，尤其是獲得與臨床治療密切相關(guān)的腫瘤驅(qū)動基因信息，了解驅(qū)動基因變化的情況。
目前這一領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展非常迅猛，除經(jīng)典、常用的ARMS技術(shù)外，新近發(fā)展的數(shù)字PCR技術(shù)及二代測序技術(shù)使驅(qū)動基因檢測更加精準，更加廣譜。
臨床醫(yī)師可以根據(jù)腫瘤的上述信息采用特異和最佳的治療方案，提高療效，降低不良反應(yīng)。這將給臨床醫(yī)師提供很大的便利，為精確治療奠定了基礎(chǔ)。可以說，沒有精確診斷，精準治療就無從談起。
二、精準醫(yī)學(xué)同樣適用于靶向治療的耐藥問題
對于攜帶特定EGFR突變的肺癌患者，吉非替尼等第一代靶向藥物無疑是患者的福音，遺憾的是治療過程中總是不可避免地產(chǎn)生耐藥性。耐藥性產(chǎn)生的機制有很多，包括：
(1)EGFR的20號外顯子二次突變T790M；
(2)癌基因MET或人表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)擴增；
(3)KRAS基因突變；
(4)酪氨酸受體激酶(如AXL)和胞外信號調(diào)節(jié)激酶(如ERK)的活化；
(5)核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB)或白細胞介素6受體的活化激活了STAT3通路。
其中最常見的是EGFR的T790M突變，約一半左右的肺癌患者耐藥后均能檢測到該突變。
針對EGFR-TKI耐藥而設(shè)計的新藥AZD9291(商品名tagrisso)是一種口服的小分子第三代EGFR-TKI，能同時對付NSCLC的EGFR基因突變和EGFR-TKI獲得性耐藥(T790M)。
2015年11月13日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)通過快速通道批準了口服新藥AZD9291正式上市。FDA批準AZD9291是基于兩項AURAⅡ期臨床研究的數(shù)據(jù)(AURA擴展研究和AURA2)。
這兩項研究證實了AZD9291在411例EGFR-TKI治療后進展出現(xiàn)EGFRm T790M的晚期NSCLC患者中具有療效，ORR為59%(95% CI為54%～64%)，其中ORR是腫瘤收縮的評價指標。在一項63例患者參與的支持性Ⅰ期研究中，ORR為51%，中位應(yīng)答時間為12.4個月。
TIGER-X研究是對另一個第三代EGFR-TKI藥物rociletinib(CO-1686)進行的Ⅰ～Ⅱ期臨床研究，共入組既往接受了EGFR-TKI治療后疾病進展(progressive disease, PD)、T790M突變陽性的晚期或復(fù)發(fā)NSCLC患者456例，部分患者具有配對的血漿標本。
結(jié)果顯示，對于既往TKI治療PD的EGFR突變型NSCLC患者，推薦劑量(500 mg，2次/d)下，rociletinib具有良好的活性和耐受性，ORR為60%，DCR為90%，3級高血糖發(fā)生率為17%，因不良事件終止治療發(fā)生率為2.5%。
所有患者的中位PFS為8.0個月，無腦轉(zhuǎn)移的患者中位PFS為10.3個月。同時研究發(fā)現(xiàn)，血漿檢測是T790M突變初試篩選的可行方法，血漿T790M突變陽性患者的ORR為57%。由于rociletinib的安全性原因，在2016年其Ⅲ期臨床研究被美國FDA叫停。
BI1482694也是一個抗EGFR-TKI耐藥(T790M突變)的新藥，近日被美國FDA授予靶向EGFR的TKI突破性療法認定。針對BI1482694的早期臨床試驗顯示，ORR達到62%，而中位緩解時間尚未得出。
目前，勃林格正在開展針對EGFR T790M突變的NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗，預(yù)計2017年將會進行Ⅲ期臨床試驗。
NP28673研究是一項評估alectinib治療既往克唑替尼治療失敗的ALK陽性NSCLC患者療效與安全性的臨床試驗，共納入138例符合入組標準的患者。
最終結(jié)果顯示，alectinib治療克唑替尼耐藥患者的緩解率為50%，緩解持續(xù)時間為11.2個月，中位PFS為8.9個月。
具有腦轉(zhuǎn)移的患者疾病控制率達83%，所有腦轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)移灶完全緩解率為27.4%，初治腦轉(zhuǎn)移患者腦轉(zhuǎn)移灶完全緩解率為43.5%。
alectinib的安全性與耐受性良好，3～4級不良事件發(fā)生率<5%，8%的患者因不良反應(yīng)終止治療[24]。因其出色的療效和安全性，alectinib獲得美國FDA綠色通道審批上市。
從以上新藥研究及臨床應(yīng)用的歷程中可以看出，針對靶向治療的耐藥機制進行精準診斷仍然是重中之重，只有了解了靶向治療耐藥的機制，才能夠有針對性地進行精準的靶向治療。
