鉑類藥物的個(gè)體化用藥
惡性腫瘤常稱為癌癥，是嚴(yán)重威脅人類健康的常見多發(fā)的慢性病。目前臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥種類較多，傳統(tǒng)化療細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，鉑類藥物就是其中一種。鉑類藥物是一種含鉑的重金屬配合物，在臨床廣泛應(yīng)用于實(shí)體瘤的治療［1］。如：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等。
鉑類藥物的作用機(jī)制：
鉑類藥物為破壞DNA的細(xì)胞毒類藥物，可以使DNA鏈上的堿基發(fā)生烷基化，并交聯(lián)形成DNA-鉑復(fù)合物，導(dǎo)致DNA損傷，DNA復(fù)制無法進(jìn)行，腫瘤細(xì)胞則無法繁殖生長。
在體內(nèi)是如何被代謝清除的？
我們都知道藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)經(jīng)過藥物代謝酶代謝清除，而各種代謝酶等都是由蛋白質(zhì)構(gòu)成，編碼蛋白質(zhì)的基因控制著蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能，進(jìn)而控制代謝酶的活性，一旦基因發(fā)生突變，進(jìn)而導(dǎo)致酶類功能的改變。
谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）是體內(nèi)最重要的II相轉(zhuǎn)移酶，鉑類藥物經(jīng)肝藥酶GSTP1代謝失活，GSTP1的基因變異，導(dǎo)致GSTP1酶活性喪失或顯著降低，從而增加腫瘤細(xì)胞對鉑類藥物的敏感性，療效增加。
除了GSTP1基因，鉑類藥物療效還受ＤＮＡ損傷與修復(fù)、細(xì)胞周期和凋亡、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體與膜受體等通路的影響。因此，上述通路基因的遺傳變異是鉑類化療藥物基因組學(xué)研究的重點(diǎn)［1］。
個(gè)體的哪些基因與鉑類療效密切相關(guān)？
GSTP1基因：
5號(hào)外顯子突變，會(huì)降低谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的活性，使鉑類藥物的代謝清除降低，從而增加了藥物的療效。
GSTM1基因：
發(fā)生缺失突變，導(dǎo)致GSTM1酶缺失，降低了藥物的清除，延長了藥物的作用療效。
XRCC1基因：
發(fā)生*6，*10位點(diǎn)突變，使藥物療效降低。
BRCA1基因：
發(fā)生C-T堿基突變，導(dǎo)致對鉑類藥物敏感性增加，療效增加。
ERCC1基因：
DNA損傷修復(fù)基因，DNA修復(fù)是鉑類化療耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制之一，發(fā)生突變后，療效降低。
TPMT基因：
其基因多態(tài)性與藥物的毒性副作用密切相關(guān)，基因突變，毒性增加。
COMT基因：
其基因多態(tài)性也與藥物的毒性副作用密切相關(guān)，基因突變，毒性增加。
如何精準(zhǔn)用藥，提高患者治療效果？
用藥前進(jìn)行基因檢測，檢測以上7種基因是否發(fā)生突變，根據(jù)檢測結(jié)果，調(diào)整用藥種類與劑量，使患者得到更精準(zhǔn)的最大化治療。
參考文獻(xiàn)：非小細(xì)胞肺癌鉑類化療藥物基因組學(xué)研究.崔佳佳，尹繼業(yè).《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》２０１４年１０月第３卷第５期
鉑類藥物的作用機(jī)制：
鉑類藥物為破壞DNA的細(xì)胞毒類藥物，可以使DNA鏈上的堿基發(fā)生烷基化，并交聯(lián)形成DNA-鉑復(fù)合物，導(dǎo)致DNA損傷，DNA復(fù)制無法進(jìn)行，腫瘤細(xì)胞則無法繁殖生長。
在體內(nèi)是如何被代謝清除的？
我們都知道藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)經(jīng)過藥物代謝酶代謝清除，而各種代謝酶等都是由蛋白質(zhì)構(gòu)成，編碼蛋白質(zhì)的基因控制著蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能，進(jìn)而控制代謝酶的活性，一旦基因發(fā)生突變，進(jìn)而導(dǎo)致酶類功能的改變。
谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）是體內(nèi)最重要的II相轉(zhuǎn)移酶，鉑類藥物經(jīng)肝藥酶GSTP1代謝失活，GSTP1的基因變異，導(dǎo)致GSTP1酶活性喪失或顯著降低，從而增加腫瘤細(xì)胞對鉑類藥物的敏感性，療效增加。
除了GSTP1基因，鉑類藥物療效還受ＤＮＡ損傷與修復(fù)、細(xì)胞周期和凋亡、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體與膜受體等通路的影響。因此，上述通路基因的遺傳變異是鉑類化療藥物基因組學(xué)研究的重點(diǎn)［1］。
個(gè)體的哪些基因與鉑類療效密切相關(guān)？
GSTP1基因：
5號(hào)外顯子突變，會(huì)降低谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的活性，使鉑類藥物的代謝清除降低，從而增加了藥物的療效。
GSTM1基因：
發(fā)生缺失突變，導(dǎo)致GSTM1酶缺失，降低了藥物的清除，延長了藥物的作用療效。
XRCC1基因：
發(fā)生*6，*10位點(diǎn)突變，使藥物療效降低。
BRCA1基因：
發(fā)生C-T堿基突變，導(dǎo)致對鉑類藥物敏感性增加，療效增加。
ERCC1基因：
DNA損傷修復(fù)基因，DNA修復(fù)是鉑類化療耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制之一，發(fā)生突變后，療效降低。
TPMT基因：
其基因多態(tài)性與藥物的毒性副作用密切相關(guān)，基因突變，毒性增加。
COMT基因：
其基因多態(tài)性也與藥物的毒性副作用密切相關(guān)，基因突變，毒性增加。
如何精準(zhǔn)用藥，提高患者治療效果？
用藥前進(jìn)行基因檢測，檢測以上7種基因是否發(fā)生突變，根據(jù)檢測結(jié)果，調(diào)整用藥種類與劑量，使患者得到更精準(zhǔn)的最大化治療。
參考文獻(xiàn)：非小細(xì)胞肺癌鉑類化療藥物基因組學(xué)研究.崔佳佳，尹繼業(yè).《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》２０１４年１０月第３卷第５期
