表1 華法林優(yōu)、缺點(diǎn)
一、藥代動(dòng)力學(xué)及作用機(jī)制
華法林是一種應(yīng)用歷史悠久的藥物。1941年，雙香豆素正式作為藥物使用，主要為滅鼠藥；1948年，雙香豆素類似物華法林獲得生產(chǎn)專利；1951年，因使用維生素K治愈華法林中度患者，開啟了華法林抗凝治療研究；1955年，華法林第一次在心臟病患者中使用。其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)包括：
? 經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高
? 口服90分鐘后達(dá)血藥濃度峰值
? 半衰期36~42小時(shí)
? 與血漿蛋白結(jié)合（主要是白蛋白）
? 主要經(jīng)肝臟代謝
? 量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素的影響
華法林能夠抑制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IX、X的活化，有效的預(yù)防房顫患者的卒中事件（風(fēng)險(xiǎn)降低67%）。凝血因子II、VII、IX、X轉(zhuǎn)化為活性蛋白過(guò)程中需要經(jīng)過(guò)羧化，該過(guò)程需要還原型維生素K、氧分子和二氧化碳的共同作用，而華法林能夠減少還原型維生素K，抑制凝血因子的活化。
人體中的華法林以S-華法林和R-華法林兩種形式存在，其中前者活性是后者的5倍。S-華法林主要由CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用。CYP2C9酶活性下降會(huì)導(dǎo)致華法林在體內(nèi)的清除減慢。華法林通過(guò)抑制肝臟環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體（VKORC），使無(wú)活性的氧化型維生素K無(wú)法還原為有活性的還原型維生素K，干擾凝血因子羧化，發(fā)揮抗凝作用。VKORC1基因突變導(dǎo)致其對(duì)華法林的敏感性發(fā)生變化。由此可見(jiàn)，華法林的代謝和藥效受基因變異的影響。
二、華法林的檢測(cè)
1.凝血酶原時(shí)間（PT）
? PT的測(cè)定是在血漿中加入外源性的凝血活酶，在體外激活外源性凝血系統(tǒng)，計(jì)算血漿發(fā)生凝固的時(shí)間；
? 每一個(gè)批次的凝血活酶的致凝活性都不同，這樣即便同一份血漿，使用不同的試劑測(cè)得的PT不同，無(wú)法比較。
2.國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）
? 標(biāo)準(zhǔn)化的PT
? INR=PTR x ISI，ISI為國(guó)際敏感指數(shù)，代表凝血活酶的促凝活性；PTR為受試者PT與正常血漿PT的比值；INR值越高，華法林的抗凝作用越強(qiáng)，對(duì)應(yīng)的出血風(fēng)險(xiǎn)也增加。
表2 INR目標(biāo)值
房顫患者服用華法林的預(yù)后部分取決于維持在治療范圍INR的時(shí)間（TTR）。
三、華法林抗凝注意事項(xiàng)
? 起效需2~7天；
? 如需快速抗凝，可同時(shí)予以肝素，INR達(dá)到目標(biāo)范圍后停用肝素；
? 增減的劑量在5~20%；
? 過(guò)量后處理方案：
① INR 3-5，無(wú)出血，無(wú)需手術(shù)，減少劑量；
② INR 5-9，無(wú)出血，停藥；
③ INR＞9，停藥并給予口服維生素K；
④ 急診手術(shù)和拔牙時(shí)，可口服維生素K1（2-5mg），INR將在24小時(shí)內(nèi)降低；
⑤ 有嚴(yán)重出血或華法林過(guò)量（INR＞20）時(shí)，可根據(jù)情況應(yīng)用維生素K1（10mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時(shí)可重復(fù)給予維生素K1；
四、影響華法林藥效的因素
1.藥物與食物
很多藥物及食物可與華法林發(fā)生相互作用，增強(qiáng)或者減弱華法林的抗凝作用。
表3 可能與華法林發(fā)生相互作用的藥物
表4 可能與華法林發(fā)生相互作用的食物
2.伴隨疾病對(duì)藥效的影響
? 肝功異常時(shí)凝血因子合成減少，華法林作用加強(qiáng)；
? 發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時(shí)導(dǎo)致維生素K依賴的凝血因子分解代謝增加；
? 心衰加重伴肝淤血加重；
? 晚期腎臟疾病降低CYP2C9活性；
? 高齡患者血漿維生素K依賴凝血因子水平下降；
? 腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收。
五、特殊情況下的華法林抗凝
1.冠心病 無(wú)論是ACS還是擇期PCI患者，都需要三聯(lián)抗栓治療。此時(shí)需注意INR不應(yīng)過(guò)高，保持在2.0-2.5之間；
2.需行有出血風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)或診斷性操作 沒(méi)有機(jī)械心臟瓣膜或非血栓栓塞高危的患者應(yīng)考慮暫停OAC（使用INR低于治療范圍達(dá)48小時(shí)），不用肝素過(guò)渡；機(jī)械心臟瓣膜或血栓栓塞高危的房顫患者在停用OAC期間，應(yīng)考慮應(yīng)用肝素來(lái)過(guò)渡。
3.急性卒中或TIA患者 此類患者開始抗栓治療前，應(yīng)該控制高血壓；進(jìn)行CT或磁共振成像來(lái)排除腦出血；如果存在出血，不應(yīng)給予抗凝劑；在無(wú)出血情況下，可在卒中后3-6-9-12原則；大面積腦梗死有轉(zhuǎn)化為出血的風(fēng)險(xiǎn)，開始抗凝的時(shí)間應(yīng)該推后；如不存在腦梗死或出血，應(yīng)盡快考慮OAC治療。
4.哪些人群仍然適合華法林？
? 患者已經(jīng)在服用華法林，INR穩(wěn)定且易控制；
? 經(jīng)濟(jì)原因不能接受新型抗凝藥；
? 不能接受一日兩次服用；
? 慢性腎功能不全（GFR＜30 ml/min）
