| 導(dǎo)語：HBV感染是世界性公共健康問題，在亞太地區(qū)尤為嚴(yán)重。希望通過建立乙型肝炎長期隨訪隊列，比較乙型肝炎不同治療方案，進(jìn)一步提高乙型肝炎治愈率，降低肝硬化、肝癌和終末期肝病的發(fā)生。 |
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心從2008年開始承擔(dān)“十一五”和“十二五”國家科技重大專項，聯(lián)合全國19個省市50余家臨床研究中心打造了一支在國際肝病領(lǐng)域具有重大影響力的臨床研究團(tuán)隊，建立了統(tǒng)一的數(shù)據(jù)管理平臺和規(guī)范化的中心實驗室及樣本管理平臺。2008年至今，通過大樣本、前瞻性、隨機對照研究（RCT），課題組多次提出符合我國國情的優(yōu)化抗病毒治療新方案，提升我國慢性乙型肝炎（CHB）患者臨床療效。2014年啟動全國多中心、大隊列、真實世界研究（RWS），RWS無盲法，無隨機對照，無安慰劑治療，其研究結(jié)論可直接推之于臨床實踐，為臨床抗病毒藥物的選擇、肝炎防治指南的更新等提供客觀的對比依據(jù)，且能進(jìn)一步平衡臨床療效和成本效益。
乙型肝炎長期隨訪隊列的建設(shè)
1.臨床研究網(wǎng)絡(luò)的建設(shè)
本研究中心過去開展了多項多中心RCT，包括：EFFORT研究、EXCEL研究、EXPLORE研究、Dragon研究等，共有1597例患者，均持續(xù)隨訪長達(dá)7年。目前有多項RWS隊列正在進(jìn)行中，其中截至2017年2月SEARCH-B研究已經(jīng)入組6133例患者，REALM延長研究入組3268例患者。最近，美國食品藥品監(jiān)督管理局在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)文呼應(yīng)《21世紀(jì)治愈法案》并提出RWS將是未來研究的趨勢，相對RCT而言，RWS的研究范圍更廣，更具有代表性，能夠真實地反映研究情況。RWS不僅可以減少傳統(tǒng)研究的限制，而且還可以反映真實世界中治療藥物的臨床療效，為臨床選擇使用新藥及新型設(shè)備提供客觀的對比依據(jù)。通過真實世界數(shù)據(jù)，充分了解指南與實踐的差距，為指南的制訂與規(guī)范提供參考，而且還能平衡臨床療效和成本效益。筆者的隊列研究也逐漸從RCT轉(zhuǎn)向RWS，希望通過RCT及RWS建設(shè)乙型肝炎臨床研究網(wǎng)絡(luò)，連接患者疾病管理、療效及預(yù)后評估，最終實現(xiàn)治愈肝病的目標(biāo)。在長期隨訪的大隊列中探索與乙型肝炎抗病毒治療效果相關(guān)的生物標(biāo)志物，進(jìn)一步提出基于生物標(biāo)志物指導(dǎo)的治療策略；探索乙型肝炎治療新策略，驗證新策略的有效性和安全性；評估乙型肝炎患者長期治療的結(jié)局，關(guān)注終點事件肝硬化、失代償肝硬化相關(guān)事件、肝癌等的發(fā)生發(fā)展，預(yù)測影響患者預(yù)后的相關(guān)危險因素等。
2.EFFORT研究
該研究納入606例CHB患者，隨機分為2組，組1采用優(yōu)化治療新方案，即患者前24周均應(yīng)用替比夫定抗病毒治療，24周應(yīng)答好的患者后續(xù)應(yīng)用替比夫定單藥治療，24周應(yīng)答不好的患者后續(xù)開始加用阿德福韋治療；組2采用標(biāo)準(zhǔn)治療，即所有該組患者接受替比夫定600 mg/d治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用治療新方案，在治療104周時，組1在組2療效的基礎(chǔ)上顯著增長26%（從61.2%提升至76.7%），耐藥發(fā)生率降低88%（從25.8%降至2.7%）。該研究在國際上首次對“路線圖概念”的優(yōu)化治療方案進(jìn)行了隨機對照研究，并根據(jù)“路線圖概念”提出核苷類藥物優(yōu)化治療新方案，該研究結(jié)果已被納入2015年版中國慢性乙型肝炎防治指南。
3.EXCEL研究
該研究納入265例CHB患者，所有患者均接受24周派羅欣治療（聚乙二醇干擾素，180μg/次，1次/周），24周時評估是否達(dá)到早期療效，即24周HBV DNA載量＜10000拷貝/ml同時HBsAg定量＜1500 IU/ml。24周達(dá)到該早期療效標(biāo)準(zhǔn)的患者，繼續(xù)使用標(biāo)準(zhǔn)治療（聚乙二醇干擾素治療48周），結(jié)果發(fā)現(xiàn)該組48%的患者可獲得滿意的長期療效，實現(xiàn)乙型肝炎的免疫控制，且HBsAg陰轉(zhuǎn)率可達(dá)4.5%；而24周未取得早期療效的患者，采取延長治療（聚乙二醇干擾素治療96周）或聯(lián)合使用口服抗病毒藥物（聚乙二醇干擾素治療96周，同時聯(lián)合使用阿德福韋治療36周），結(jié)果顯示少部分患者可實現(xiàn)乙型肝炎的免疫控制。該研究提出了干擾素優(yōu)化治療新策略，為CHB患者干擾素治療的效果評估及預(yù)后判斷提供了新的證據(jù)。
4.SEARCH-B研究
SEARCH-B研究由南方醫(yī)院肝病中心研究單位組織，全國15家研究中心參與多中心、大隊列、非隨機的RWS，2014年5月啟動，截至2017年2月全國共有6455例受試者。該研究為觀察性研究，在5年隨訪期內(nèi)，觀察受試者的各項臨床指標(biāo)，包括生命體征、體格檢查和實驗室檢查結(jié)果，不會對受試者進(jìn)行或提供任何隨機或任何以研究方案驅(qū)動的治療。如果在臨床上適用，則由治療醫(yī)師酌情作出治療決定以及選擇治療方案。通常，該研究所有受試者每年應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行2次隨訪（每6個月1次），這些隨訪不是方案驅(qū)動的研究隨訪，應(yīng)由治療醫(yī)師基于中國CHB診療常規(guī)作出決定。研究的目的主要還是探討在臨床實踐中，不同抗病毒治療方案下，終點事件（肝硬化、肝癌及死亡）的發(fā)生率是否有所不同？如果評估長期抗病毒治療患者疾病進(jìn)展或肝癌發(fā)生的風(fēng)險？并通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究探討乙型肝炎治愈相關(guān)的免疫機制或生物標(biāo)志物，以提高長期抗病毒治療患者的HBsAg清除率，探索乙型肝炎治療新方案。
5.REALM延長研究
REALM延長研究是對REALM研究的延續(xù)。REALM研究是一項全球多中心、隨機、開放標(biāo)簽、觀察性研究，所有CHB受試者被隨機分配接受恩替卡韋或其他抗病毒標(biāo)準(zhǔn)治療（治療方案由研究者決策），并接受為期10年的前瞻性隨訪，以觀察長期治療結(jié)局。我國50家中心共計入組5332例受試者，其中2667例接受恩替卡韋治療，2665例接受其他抗病毒標(biāo)準(zhǔn)治療。截至目前，REALM研究是中國樣本量最大、隨訪時間最長的核苷類藥物治療隊列。目前該研究隨訪時間已經(jīng)結(jié)束，為了維持該隊列，南方醫(yī)院肝病中心侯金林教授多次與REALM研究申辦方協(xié)商溝通，經(jīng)過多方努力的，最終成功取得REALM延長研究的主辦權(quán)，各研究中心繼續(xù)對結(jié)束REALM研究并自愿轉(zhuǎn)入REALM延長研究的受試者進(jìn)行長達(dá)5年的隨訪，為我國肝病專家研究各種未解決的乙型肝炎相關(guān)問題提供了大數(shù)據(jù)及基礎(chǔ)，對乙型肝炎防治事業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要。統(tǒng)計至2017年2月，全國50家中心，共有3391例受試者繼續(xù)參加REALM延長研究，患者入組REALM延長研究后的治療方案可由治療醫(yī)師根據(jù)患者病情及指南推薦意見選擇，所有受試者每年應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行2次隨訪（每6個月1次），這些隨訪不是方案驅(qū)動的研究隨訪，應(yīng)由治療醫(yī)師基于中國乙型肝炎診療常規(guī)作出決定。
在第26屆亞太肝病學(xué)會大會上，本研究中心組織召開了乙型肝炎隊列研究組第4次會議，特向亞太專家（來自美國、英國、韓國、菲律賓、泰國、新加坡、臺灣等國家或地區(qū)）及各研究單位（50家臨床研究單位）匯報了乙型肝炎隊列研究組共同承擔(dān)研究項目的進(jìn)展，共同探討中國乙型肝炎長期隨訪隊列所面臨的挑戰(zhàn)和機遇，展望未來的工作計劃。借此將乙型肝炎隊列研究組的工作及成果推向全世界，在國際舞臺上展示團(tuán)隊的研究成果，推動國際肝病研究的進(jìn)展，為指南的更新及全球肝炎防治事業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)力量，大家攜手共創(chuàng)，響應(yīng)世界衛(wèi)生組織提出的“2030年消除肝炎危害”的戰(zhàn)略目標(biāo)，實現(xiàn)“治愈乙型肝炎”的愿景。
摘自：胡曉云,孫劍.我國乙型肝炎長期隨訪隊列建設(shè)的現(xiàn)狀與展望［J］.臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8):1454-1457.
