隨著人口老齡化的進展，血管鈣化的發(fā)生率呈增加趨勢。冠狀動脈鈣化可導致冠狀動脈順應性降低，心肌灌注受損。臨床研究表明，冠狀動脈鈣化程度能夠預測心肌梗死和突發(fā)冠狀動脈事件死亡的風險。無論在普通人群，還是進行血運重建的冠心病患者，冠狀動脈鈣化的出現(xiàn)均提示預后不佳。目前研究表明許多因素都參與了血管鈣化的發(fā)病過程，但其發(fā)病機制仍未完全闡明。至今冠狀動脈鈣化病變仍缺乏完全有效的治療方法，現(xiàn)有方法均只能起到緩解作用，難以從病因上干預，血管鈣化已經(jīng)成為心血管疾病治療的瓶頸。
在冠心病患者中，冠狀動脈鈣化病變并不少見。接受擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者中，中重度鈣化病變比例可達30.8%，而在急性冠狀動脈綜合征接受急診PCI的患者中，31.9%有鈣化病變。SYNTAX研究顯示左主干或三支病變中，鈣化比例高達50.6%～54.2%。鈣化病變使支架難以到位，膨脹不佳、貼壁不良及支架血栓、再狹窄等風險增加，導致患者手術成功率降低，患者預后較差。急性冠狀動脈綜合征患者鈣化病變PCI術后1年靶血管血運重建率及支架血栓發(fā)生率顯著高于非鈣化病變患者。接受冠狀動脈旁路移植術治療的重度鈣化病變患者術后1年病死率亦顯著增加。
一、冠狀動脈鈣化的病因及機制
冠狀動脈鈣化可分為血管內膜鈣化和中膜鈣化，血管內膜鈣化可能與炎癥反應、脂質沉積導致的平滑肌細胞骨化反應相關，而血管中膜鈣化則與高齡、糖尿病、慢性腎臟疾病等因素相關。冠狀動脈鈣化的病因機制尚無定論，研究提示鈣磷代謝失衡、核因子－κB受體活化因子配體/骨保護素通路、microRNA參與的調控和炎癥因子等均可能在冠狀動脈鈣化的發(fā)生和發(fā)展中起到一定的作用。
二、冠狀動脈鈣化的分類及臨床意義
目前對于冠狀動脈鈣化究竟意味著斑塊穩(wěn)定還是進展，仍存在爭議。鈣化類型可分為兩種：點狀鈣化與顯著鈣化。點狀鈣化發(fā)生于覆蓋動脈粥樣硬化斑塊脂質核心的纖維帽，可引起微裂縫和斑塊破裂；鈣化結節(jié)可破壞纖維帽結構，導致血栓形成。研究表明，點狀鈣化是不穩(wěn)定斑塊的標志之一。反復的斑塊破裂、出血和愈合可導致阻塞性纖維鈣化斑塊形成，常見于穩(wěn)定性心絞痛和猝死型冠心病患者。
傳統(tǒng)概念認為顯著鈣化是斑塊穩(wěn)定的標志，2015年的一項薈萃分析間接證實了這一觀點。該研究顯示高劑量他汀治療較中、低劑量治療可顯著降低冠狀動脈斑塊負荷（血管內超聲檢測），同時冠狀動脈鈣化程度增加。
然而，部分研究認為鈣化進展可能獨立于動脈硬化斑塊的變化，可作為預后不良的獨立危險因素。多中心前瞻性MESA研究共納入年齡45～85歲、冠狀動脈CT血管成像鈣化積分>0分的患者3 398例，隨訪時間為7.6年（中位數(shù)），結果顯示斑塊鈣化體積增加（冠狀動脈CT血管成像檢測）是心血管事件發(fā)生的獨立危險因素（HR＝1.81，95%CI 1.47～2.23）。另一項納入9 715例患者、隨訪15年的研究證實，基線鈣化積分>400分患者比鈣化積分0分患者死亡風險增加可高達4.64倍。
綜上所述，冠狀動脈鈣化與心血管風險增加相關，究竟是鈣化本身獨立的作用機制造成，還是其僅僅是存在于高危斑塊的標志，仍有待進一步研究。
三、評估冠狀動脈鈣化的影像學方法
冠狀動脈CT血管成像為廣泛應用的無創(chuàng)評估冠狀動脈鈣化的影像學手段，可得到冠狀動脈鈣化積分。研究提示冠狀動脈鈣化積分對預測無癥狀、低中危冠心病患者遠期全因死亡率有意義，但是否應將其納入心血管風險評估模型中仍未有定論。未來的成像技術如能對鈣化病變分型（包括點狀鈣化、顯著鈣化）和分期（包括早期鈣化、晚期鈣化），可能會對預后的評估起到更大的作用。單純冠狀動脈造影難以準確判定冠狀動脈鈣化的部位、程度和范圍，因此在決定手術策略前，運用腔內影像學手段包括血管內超聲（IVUS）、光學相干斷層成像（OCT）可以提供鈣化病變角度和位置（內膜、中膜）的準確信息，因此IVUS和OCT在冠狀動脈鈣化病變的診斷和治療中不可或缺。
四、對冠狀動脈鈣化病變的干預
（一）藥物治療
多項研究試圖尋找能夠抑制甚至逆轉冠狀動脈鈣化進展的藥物，但大多為陰性結果。Arad等的研究納入冠狀動脈鈣化患者1 005例，隨機分為他汀組（使用阿托伐他汀20 mg）和安慰劑組，發(fā)現(xiàn)他汀組不能抑制冠狀動脈鈣化。部分研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可促進血管鈣化的進展。小規(guī)模的隨機前瞻性研究顯示，鈣通道阻滯劑、激素和磷酸鹽結合劑可以延緩冠狀動脈鈣化的進程，但目前仍缺乏大規(guī)模的前瞻性隨機對照試驗證據(jù)。
另外，藥物治療研究的陰性結果可能與檢測方法相關：傳統(tǒng)的影像學技術（如超聲、CT）只能檢測出不可逆的晚期鈣化，而新的分子成像技術可檢測早期鈣化。為了尋找防治鈣化的藥物治療新靶點，結合新型監(jiān)測技術開展臨床及基礎研究可能是未來的發(fā)展方向。
（二）介入治療
冠狀動脈鈣化患者PCI手術成功率低、并發(fā)癥多、預后差，是介入治療的難題之一，目前臨床上常運用一些輔助設備改善鈣化病變的順應性，提高手術成功率。
1．切割球囊
介入醫(yī)生選擇切割球囊處理鈣化病變的適應證主要為輕、中度鈣化病變。將切割球囊與旋磨術進行對照研究發(fā)現(xiàn)，兩者的中短期預后差異無統(tǒng)計學意義。應用切割球囊在鈣化病變中進行預擴張可使支架充分膨脹，是PCI術中處理鈣化病變的重要輔助方法。
2．冠狀動脈旋磨術
鉆石旋磨頭用于重度鈣化病變，其旋轉速度最高可達200 000 r/min，可將堅硬組織研磨成極微小的顆粒（直徑<10 mm）。近年來，冠狀動脈旋磨術越來越多地應用于重度鈣化變的介入治療中，是一種安全而有效的輔助治療方法。Abdel－Wahab等的研究對205例因復雜冠狀動脈鈣化病變接受旋磨治療的患者隨訪15個月（中位數(shù)），主要不良心血管事件累積發(fā)生率為14.4%，多因素分析證實左心室射血分數(shù)降低為主要不良心血管事件唯一的預測因素，研究表明旋磨治療有效、安全。英國的一項納入221 669例行PCI患者的注冊研究顯示，行冠狀動脈旋磨術的患者病死率更高，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，旋磨治療的患者年齡更大、合并癥更多，表明是高危因素而不是旋磨術影響患者的預后，旋磨術依然是一種安全而有效的輔助治療手段。
規(guī)范操作至關重要：旋磨頭的選擇從較小的直徑開始，逐漸增大（不大于參考血管直徑的70%為宜），緩慢推進旋磨導管，避免轉速明顯下降；旋磨時應采取邊進邊退的手法；每次旋磨時間不宜過長，時刻警惕并發(fā)癥的發(fā)生。近年來一種新的鈣化病變預處理系統(tǒng)，即冠狀動脈軌道旋切術系統(tǒng)，得到人們的關注。ORBIT Ⅰ和ORBIT Ⅱ臨床研究隨訪發(fā)現(xiàn)冠狀動脈旋切裝置有較高的手術操作成功率，長期隨訪不良事件發(fā)生率較低，預計未來可能會得到進一步推廣。
3．準分子激光冠狀動脈斑塊消融術
準分子激光術通過冷激光源，以脈沖方式作用于組織，每次脈沖的作用時間僅為135 ns，穿透深度僅為50 μm，通過光化學作用破壞分子鍵，光熱學作用產生熱能，光機械作用產生動能，最后將消融的斑塊裂解為水、氣及微小顆粒，化解鈣化病變和支架內狹窄的堅固纖維組織。手術成功率較高，并發(fā)癥發(fā)生率低。我團隊近兩年已率先完成10余例準分子激光冠狀動脈斑塊消融術處理中重度鈣化病變，手術順利、成功，隨訪至今未出現(xiàn)不良事件。準分子激光術是一項創(chuàng)新技術，有待更多研究證實其安全性和有效性，其發(fā)展可能成為治療冠狀動脈鈣化病變患者的新希望。
4．PCI其他器械的選擇
PCI其他器械的選擇建議：（1）強支撐力指引導管（例如EBU、XB和Amplatz等指引導管）。（2）親水涂層或聚合物涂層指引導絲。（3）合適的支架。選擇輻射張力強的支架，必要時可選擇短支架進行拼接。
Lee等的研究證實，更薄的藥物洗脫支架可顯著改善旋磨術后患者的預后。在目前臨床常用的支架類型中，鋼梁厚度Cyper支架為140 μm，Taxus Liberty支架為132 μm，新一代藥物洗脫支架Resolute為91 μm，Xience V支架為81 μm，Superia支架甚至薄至65 μm。在處理嚴重冠狀動脈鈣化病變時，應優(yōu)先選擇薄梁藥物洗脫支架。
（三）外科治療
既然介入手術治療鈣化病變的并發(fā)癥多、預后不良，那么冠狀動脈旁路移植術是否能給患者帶來更多獲益呢？
ACUITY研究納入因急性冠狀動脈綜合征接受冠狀動脈旁路移植術的患者755例，隨訪1年發(fā)現(xiàn)冠狀動脈重度鈣化為主要不良心血管事件（HR＝1.49，95%CI 1.01～2.21）、死亡或心肌梗死的獨立危險因素（HR＝1.77，95%CI 1.18～2.66）。
另一項研究納入SYNTAX試驗中接受冠狀動脈旁路移植術治療的冠心病患者1 545例，隨訪5年結果表明重度冠狀動脈鈣化病變?yōu)槿蛩劳雎试黾拥莫毩⑽ｋU因素（HR＝1.39，95%CI 1.02～1.89）。
冠狀動脈鈣化病變可導致靶血管順應性減低、吻合困難和手術時間增加，并且難以做到完全血運重建，同時遠端血管內皮功能障礙、血管床灌注差亦可造成手術預后不佳。
綜上所述，隨著對冠狀動脈鈣化機制的深入研究及臨床實踐中的不斷創(chuàng)新，鈣化病變將從曾經(jīng)的難以治療，到目前的選擇性干預，最終達到優(yōu)化處理的境界。同時，探索新型藥物及干預方法將是未來治療冠狀動脈鈣化病變的發(fā)展方向。
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來源：周玉杰, 吳思婧, 柴萌. 冠狀動脈鈣化病變治療的挑戰(zhàn)與展望 [J]. 中華心血管病雜志,2017,45( 4 ): 266-269.
