隨著人口老齡化的進(jìn)展，血管鈣化的發(fā)生率呈增加趨勢(shì)。冠狀動(dòng)脈鈣化可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈順應(yīng)性降低，心肌灌注受損。臨床研究表明，冠狀動(dòng)脈鈣化程度能夠預(yù)測(cè)心肌梗死和突發(fā)冠狀動(dòng)脈事件死亡的風(fēng)險(xiǎn)。無論在普通人群，還是進(jìn)行血運(yùn)重建的冠心病患者，冠狀動(dòng)脈鈣化的出現(xiàn)均提示預(yù)后不佳。目前研究表明許多因素都參與了血管鈣化的發(fā)病過程，但其發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。至今冠狀動(dòng)脈鈣化病變?nèi)匀狈ν耆行У闹委煼椒ǎF(xiàn)有方法均只能起到緩解作用，難以從病因上干預(yù)，血管鈣化已經(jīng)成為心血管疾病治療的瓶頸。
在冠心病患者中，冠狀動(dòng)脈鈣化病變并不少見。接受擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者中，中重度鈣化病變比例可達(dá)30.8%，而在急性冠狀動(dòng)脈綜合征接受急診PCI的患者中，31.9%有鈣化病變。SYNTAX研究顯示左主干或三支病變中，鈣化比例高達(dá)50.6%～54.2%。鈣化病變使支架難以到位，膨脹不佳、貼壁不良及支架血栓、再狹窄等風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致患者手術(shù)成功率降低，患者預(yù)后較差。急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者鈣化病變PCI術(shù)后1年靶血管血運(yùn)重建率及支架血栓發(fā)生率顯著高于非鈣化病變患者。接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療的重度鈣化病變患者術(shù)后1年病死率亦顯著增加。
一、冠狀動(dòng)脈鈣化的病因及機(jī)制
冠狀動(dòng)脈鈣化可分為血管內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化，血管內(nèi)膜鈣化可能與炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)沉積導(dǎo)致的平滑肌細(xì)胞骨化反應(yīng)相關(guān)，而血管中膜鈣化則與高齡、糖尿病、慢性腎臟疾病等因素相關(guān)。冠狀動(dòng)脈鈣化的病因機(jī)制尚無定論，研究提示鈣磷代謝失衡、核因子－κB受體活化因子配體/骨保護(hù)素通路、microRNA參與的調(diào)控和炎癥因子等均可能在冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)生和發(fā)展中起到一定的作用。
二、冠狀動(dòng)脈鈣化的分類及臨床意義
目前對(duì)于冠狀動(dòng)脈鈣化究竟意味著斑塊穩(wěn)定還是進(jìn)展，仍存在爭(zhēng)議。鈣化類型可分為兩種：點(diǎn)狀鈣化與顯著鈣化。點(diǎn)狀鈣化發(fā)生于覆蓋動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脂質(zhì)核心的纖維帽，可引起微裂縫和斑塊破裂；鈣化結(jié)節(jié)可破壞纖維帽結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血栓形成。研究表明，點(diǎn)狀鈣化是不穩(wěn)定斑塊的標(biāo)志之一。反復(fù)的斑塊破裂、出血和愈合可導(dǎo)致阻塞性纖維鈣化斑塊形成，常見于穩(wěn)定性心絞痛和猝死型冠心病患者。
傳統(tǒng)概念認(rèn)為顯著鈣化是斑塊穩(wěn)定的標(biāo)志，2015年的一項(xiàng)薈萃分析間接證實(shí)了這一觀點(diǎn)。該研究顯示高劑量他汀治療較中、低劑量治療可顯著降低冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)荷（血管內(nèi)超聲檢測(cè)），同時(shí)冠狀動(dòng)脈鈣化程度增加。
然而，部分研究認(rèn)為鈣化進(jìn)展可能獨(dú)立于動(dòng)脈硬化斑塊的變化，可作為預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多中心前瞻性MESA研究共納入年齡45～85歲、冠狀動(dòng)脈CT血管成像鈣化積分>0分的患者3 398例，隨訪時(shí)間為7.6年（中位數(shù)），結(jié)果顯示斑塊鈣化體積增加（冠狀動(dòng)脈CT血管成像檢測(cè)）是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR＝1.81，95%CI 1.47～2.23）。另一項(xiàng)納入9 715例患者、隨訪15年的研究證實(shí)，基線鈣化積分>400分患者比鈣化積分0分患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加可高達(dá)4.64倍。
綜上所述，冠狀動(dòng)脈鈣化與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，究竟是鈣化本身獨(dú)立的作用機(jī)制造成，還是其僅僅是存在于高危斑塊的標(biāo)志，仍有待進(jìn)一步研究。
三、評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化的影像學(xué)方法
冠狀動(dòng)脈CT血管成像為廣泛應(yīng)用的無創(chuàng)評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化的影像學(xué)手段，可得到冠狀動(dòng)脈鈣化積分。研究提示冠狀動(dòng)脈鈣化積分對(duì)預(yù)測(cè)無癥狀、低中危冠心病患者遠(yuǎn)期全因死亡率有意義，但是否應(yīng)將其納入心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中仍未有定論。未來的成像技術(shù)如能對(duì)鈣化病變分型（包括點(diǎn)狀鈣化、顯著鈣化）和分期（包括早期鈣化、晚期鈣化），可能會(huì)對(duì)預(yù)后的評(píng)估起到更大的作用。單純冠狀動(dòng)脈造影難以準(zhǔn)確判定冠狀動(dòng)脈鈣化的部位、程度和范圍，因此在決定手術(shù)策略前，運(yùn)用腔內(nèi)影像學(xué)手段包括血管內(nèi)超聲（IVUS）、光學(xué)相干斷層成像（OCT）可以提供鈣化病變角度和位置（內(nèi)膜、中膜）的準(zhǔn)確信息，因此IVUS和OCT在冠狀動(dòng)脈鈣化病變的診斷和治療中不可或缺。
四、對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化病變的干預(yù)
（一）藥物治療
多項(xiàng)研究試圖尋找能夠抑制甚至逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展的藥物，但大多為陰性結(jié)果。Arad等的研究納入冠狀動(dòng)脈鈣化患者1 005例，隨機(jī)分為他汀組（使用阿托伐他汀20 mg）和安慰劑組，發(fā)現(xiàn)他汀組不能抑制冠狀動(dòng)脈鈣化。部分研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可促進(jìn)血管鈣化的進(jìn)展。小規(guī)模的隨機(jī)前瞻性研究顯示，鈣通道阻滯劑、激素和磷酸鹽結(jié)合劑可以延緩冠狀動(dòng)脈鈣化的進(jìn)程，但目前仍缺乏大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)。
另外，藥物治療研究的陰性結(jié)果可能與檢測(cè)方法相關(guān)：傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)（如超聲、CT）只能檢測(cè)出不可逆的晚期鈣化，而新的分子成像技術(shù)可檢測(cè)早期鈣化。為了尋找防治鈣化的藥物治療新靶點(diǎn)，結(jié)合新型監(jiān)測(cè)技術(shù)開展臨床及基礎(chǔ)研究可能是未來的發(fā)展方向。
（二）介入治療
冠狀動(dòng)脈鈣化患者PCI手術(shù)成功率低、并發(fā)癥多、預(yù)后差，是介入治療的難題之一，目前臨床上常運(yùn)用一些輔助設(shè)備改善鈣化病變的順應(yīng)性，提高手術(shù)成功率。
1．切割球囊
介入醫(yī)生選擇切割球囊處理鈣化病變的適應(yīng)證主要為輕、中度鈣化病變。將切割球囊與旋磨術(shù)進(jìn)行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，兩者的中短期預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用切割球囊在鈣化病變中進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張可使支架充分膨脹，是PCI術(shù)中處理鈣化病變的重要輔助方法。
2．冠狀動(dòng)脈旋磨術(shù)
鉆石旋磨頭用于重度鈣化病變，其旋轉(zhuǎn)速度最高可達(dá)200 000 r/min，可將堅(jiān)硬組織研磨成極微小的顆粒（直徑<10 mm）。近年來，冠狀動(dòng)脈旋磨術(shù)越來越多地應(yīng)用于重度鈣化變的介入治療中，是一種安全而有效的輔助治療方法。Abdel－Wahab等的研究對(duì)205例因復(fù)雜冠狀動(dòng)脈鈣化病變接受旋磨治療的患者隨訪15個(gè)月（中位數(shù)），主要不良心血管事件累積發(fā)生率為14.4%，多因素分析證實(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)降低為主要不良心血管事件唯一的預(yù)測(cè)因素，研究表明旋磨治療有效、安全。英國(guó)的一項(xiàng)納入221 669例行PCI患者的注冊(cè)研究顯示，行冠狀動(dòng)脈旋磨術(shù)的患者病死率更高，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，旋磨治療的患者年齡更大、合并癥更多，表明是高危因素而不是旋磨術(shù)影響患者的預(yù)后，旋磨術(shù)依然是一種安全而有效的輔助治療手段。
規(guī)范操作至關(guān)重要：旋磨頭的選擇從較小的直徑開始，逐漸增大（不大于參考血管直徑的70%為宜），緩慢推進(jìn)旋磨導(dǎo)管，避免轉(zhuǎn)速明顯下降；旋磨時(shí)應(yīng)采取邊進(jìn)邊退的手法；每次旋磨時(shí)間不宜過長(zhǎng)，時(shí)刻警惕并發(fā)癥的發(fā)生。近年來一種新的鈣化病變預(yù)處理系統(tǒng)，即冠狀動(dòng)脈軌道旋切術(shù)系統(tǒng)，得到人們的關(guān)注。ORBIT Ⅰ和ORBIT Ⅱ臨床研究隨訪發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈旋切裝置有較高的手術(shù)操作成功率，長(zhǎng)期隨訪不良事件發(fā)生率較低，預(yù)計(jì)未來可能會(huì)得到進(jìn)一步推廣。
3．準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈斑塊消融術(shù)
準(zhǔn)分子激光術(shù)通過冷激光源，以脈沖方式作用于組織，每次脈沖的作用時(shí)間僅為135 ns，穿透深度僅為50 μm，通過光化學(xué)作用破壞分子鍵，光熱學(xué)作用產(chǎn)生熱能，光機(jī)械作用產(chǎn)生動(dòng)能，最后將消融的斑塊裂解為水、氣及微小顆粒，化解鈣化病變和支架內(nèi)狹窄的堅(jiān)固纖維組織。手術(shù)成功率較高，并發(fā)癥發(fā)生率低。我團(tuán)隊(duì)近兩年已率先完成10余例準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈斑塊消融術(shù)處理中重度鈣化病變，手術(shù)順利、成功，隨訪至今未出現(xiàn)不良事件。準(zhǔn)分子激光術(shù)是一項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)，有待更多研究證實(shí)其安全性和有效性，其發(fā)展可能成為治療冠狀動(dòng)脈鈣化病變患者的新希望。
4．PCI其他器械的選擇
PCI其他器械的選擇建議：（1）強(qiáng)支撐力指引導(dǎo)管（例如EBU、XB和Amplatz等指引導(dǎo)管）。（2）親水涂層或聚合物涂層指引導(dǎo)絲。（3）合適的支架。選擇輻射張力強(qiáng)的支架，必要時(shí)可選擇短支架進(jìn)行拼接。
Lee等的研究證實(shí)，更薄的藥物洗脫支架可顯著改善旋磨術(shù)后患者的預(yù)后。在目前臨床常用的支架類型中，鋼梁厚度Cyper支架為140 μm，Taxus Liberty支架為132 μm，新一代藥物洗脫支架Resolute為91 μm，Xience V支架為81 μm，Superia支架甚至薄至65 μm。在處理嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈鈣化病變時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇薄梁藥物洗脫支架。
（三）外科治療
既然介入手術(shù)治療鈣化病變的并發(fā)癥多、預(yù)后不良，那么冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)是否能給患者帶來更多獲益呢？
ACUITY研究納入因急性冠狀動(dòng)脈綜合征接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者755例，隨訪1年發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈重度鈣化為主要不良心血管事件（HR＝1.49，95%CI 1.01～2.21）、死亡或心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR＝1.77，95%CI 1.18～2.66）。
另一項(xiàng)研究納入SYNTAX試驗(yàn)中接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療的冠心病患者1 545例，隨訪5年結(jié)果表明重度冠狀動(dòng)脈鈣化病變?yōu)槿蛩劳雎试黾拥莫?dú)立危險(xiǎn)因素（HR＝1.39，95%CI 1.02～1.89）。
冠狀動(dòng)脈鈣化病變可導(dǎo)致靶血管順應(yīng)性減低、吻合困難和手術(shù)時(shí)間增加，并且難以做到完全血運(yùn)重建，同時(shí)遠(yuǎn)端血管內(nèi)皮功能障礙、血管床灌注差亦可造成手術(shù)預(yù)后不佳。
綜上所述，隨著對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化機(jī)制的深入研究及臨床實(shí)踐中的不斷創(chuàng)新，鈣化病變將從曾經(jīng)的難以治療，到目前的選擇性干預(yù)，最終達(dá)到優(yōu)化處理的境界。同時(shí)，探索新型藥物及干預(yù)方法將是未來治療冠狀動(dòng)脈鈣化病變的發(fā)展方向。
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來源：周玉杰, 吳思婧, 柴萌. 冠狀動(dòng)脈鈣化病變治療的挑戰(zhàn)與展望 [J]. 中華心血管病雜志,2017,45( 4 ): 266-269.
