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盡管科學家們對于睡眠不足或不調有何影響爭論不休，但有一點卻是肯定的，那就是睡眠不足或不調會導致疾病發(fā)生率增高，同時也會引發(fā)脾氣暴躁，思維緩慢，反應遲鈍。這背后的生理機制是什么呢？
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似乎總是有比睡覺更重要的事情：永無止境的實驗，不得不看的球賽，隨喊必到的聚會……總想著我們的生活應該更精彩，但也許到某一天你覺得應該睡覺的時候，卻睡不著了。
盡管科學家們對于睡眠不足或不調有何影響爭論不休，但有一點卻是肯定的，那就是睡眠不足或不調會導致疾病發(fā)生率增高，同時也會引發(fā)脾氣暴躁，思維緩慢，反應遲鈍。對于很多人來說前者也許還遙不可及，但后者卻實實在在影響我們的生活，連續(xù)幾個星期或幾個月沒有得到足夠的睡眠，就有可能患上抑郁癥或其他情緒問題。
這背后的生理機制是什么呢？科學家們一直都希望能弄清楚，但是迄今為止還沒有一種分子機理能解釋“我們生物鐘的改變如何會引發(fā)情緒障礙”。
近期來自加州大學舊金山分校(UCSF)的傅嫈惠（Ying-Hui Fu）教授領導的一個研究小組發(fā)現(xiàn)，PER3是情緒相關通路和生物鐘之間的一種關聯(lián)，這是首個發(fā)現(xiàn)的人類情緒與晝夜節(jié)律之間的分子交叉點。這一研究成果公布在《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上，為了更深入的了解這一研究進展，生物通特采訪了傅教授，就一些讀者感興趣的專業(yè)問題請教了她。
1、生物鐘與情緒障礙的關聯(lián)
為了適應地球自轉引起的晝夜周期性變化，人類進化出了協(xié)調晝夜節(jié)律的生物鐘。生物鐘的建立受到許多外因和內因的影響，比如日出、日落、進食時間、體溫波動和特定激素的水平等，而且對于人體來說，生物鐘是很難抗拒的，比如跨越多個時區(qū)的長途飛行會導致痛苦的時差反應，而熬夜會令人昏昏沉沉渾身乏力。
當我們的行動與生物鐘不一致，正常的生理過程就會被干擾，比如食欲和體溫周期，同時情緒也會受到影響。就大腦而言，睡眠是唯一獲得休整的機會，小鼠試驗顯示，時刻保持警惕的大腦神經(jīng)元會釋放有毒的自由基，而大腦神經(jīng)元在睡眠期間會產(chǎn)生抗氧化劑以清除這些潛在的毒物。因此夜晚不能獲得休整的腦細胞就像超負荷工作的勞動者，最終導致崩潰。
然而一直以來，雖然睡眠和抑郁癥等情緒障礙之間存在關聯(lián)這一觀點得到了認可，但沒有人能夠找到一個生物環(huán)節(jié)。
2、PER3的重要作用（延伸閱讀 PNAS：睡眠不好，所以心情不好？基因在作祟！）
UCSF的傅嫈惠教授研究組對此展開了研究，他們通過對FASP（家族性睡眠狀態(tài)提前綜合征）患者和小鼠的實驗分析，發(fā)現(xiàn)了造成生物節(jié)律和情緒改變的原因。
“盡管PER3早就被發(fā)現(xiàn)，但由于PER3敲除鼠沒有明顯的時鐘表型，它對生物鐘的調節(jié)作用并不是很清晰。對睡眠相位發(fā)生改變并同時患有季節(jié)性情感障礙的患者進行基因測序，我們在PER3基因上發(fā)現(xiàn)了突變。
為了證明PER3上的突變確實是造成生物節(jié)律和情緒改變的原因，我們建立了帶有相應突變的小鼠模型并檢測了這一突變對PER3蛋白性質的影響。我們的結果進一步確立了PER3在生物鐘調控中的重要作用，并且顯示PER3對不同光照長度下情緒的條節(jié)起著重要作用，”傅教授表示。
FASP患者是極端喜歡早起的人，在早上5:30以前自然醒來，有時是凌晨2點。傅嫈惠表示，因為這些人得到了正常量的睡眠，F(xiàn)ASP也不能被認為是一種疾病。事實上，有一些患FASP的人也陶醉于他們每天第一個開始工作。然而，起的這么早也有其缺點，尤其是在一個大多數(shù)人比FASP患者晚起和晚睡的世界里。
研究人員檢測的一個家族中三個FASP成員，他們都表現(xiàn)出了季節(jié)性情感障礙的跡象，這是一種情感障礙，患者在每年的同一時間變得抑郁，通常是在白天變短的冬季。
傅教授說，“在我們發(fā)現(xiàn)的這個FASP家族中，三個成員有早起早睡現(xiàn)象，并且各種抑郁測試都顯示這三個成員有明顯的抑郁，其中兩個人表示這種抑郁現(xiàn)象在冬天最為明顯。我們發(fā)現(xiàn)這三個人在PER3蛋白上都有兩個點突變（P415A和H417R）,因此我們做了帶有這兩個突變的PER3轉基因小鼠看是否能模擬人的表型。在情緒測試實驗中，我們發(fā)現(xiàn)帶有突變PER3的小鼠表現(xiàn)出明顯的抑郁表型，并且小鼠的睡眠行為也改變。另外，我們還發(fā)現(xiàn)PER3敲除小鼠也有表型，在類似人短光照條件下，抑郁表型更為明顯，這些結果說明PER3同時調控生物鐘和情緒。”
當小鼠被暴露在每天12小時的光照時，與對照組小鼠相比，轉基因小鼠在同一時間更為活躍。研究人員模擬了冬季短日照期間發(fā)生的事情，這可引起季節(jié)性情感障礙，每天只為嚙齒類動物提供四小時的光照?；蚋牧嫉男∈箝_始和停止轉動跑輪的時間，比對照組小鼠晚了四個小時，這表明PER3的錯誤版本改變了動物的晝夜節(jié)律。
“PER3在生物鐘的作用已有研究發(fā)現(xiàn)是促進兩個重要的時鐘基因PER1和PER2的進核。我們的研究顯示PER3對PER1和PER2蛋白也有穩(wěn)定作用. 另外PER3也可能感受不同光長來調節(jié)日夜節(jié)律。
在調節(jié)情緒這方面的作用具體分子機制還不清楚。但是我們的結果顯示由點突變造成的PER3蛋白的不穩(wěn)定性是造成患者和小鼠抑郁的原因，因為PER3敲除鼠也有抑郁表型。由于PER3敲除鼠在不同光照條件下抑郁程度不一樣，我們猜想PER3可能接受外界光照長度的信號來調節(jié)影響情緒基因的表達。
我們之前的研究發(fā)現(xiàn)由CK1d突變造成的早起早睡患者，五個人里有四個有抑郁，因此，另一方面PER3和CK1d也有可能通過影響生物鐘再而影響情緒，”傅教授補充道。
3、下一步計劃
傅教授表示，“下一步將著重研究PER3在情緒調節(jié)中的分子機制。我們將檢測PER3在不同光照條件下的表達變化，并采用各種方法來尋找PER3在情緒調節(jié)中的下游基因。”
小鼠情緒可以通過小鼠在各種壓力條件下的行為反應來分析。比如懸尾實驗，夾住小鼠尾巴將其倒立懸掛，看小鼠掙扎活動的時間，掙扎時間少，說明小鼠有抑郁傾向。還有強迫游泳實驗, 小鼠如果迅速地放棄生存意志，或者享樂實驗，享樂欲望比較低等都是讓小鼠處于絕望狀態(tài)來測試其求生欲。
PER3基因到底如何連接晝夜節(jié)律與情緒障礙的，尚不確定，但它可能有助于控制小鼠和人類應對隨季節(jié)變化的不同光照量。雖然這一研究結果并不能指出情緒障礙的特殊療法，但是它們可能引導研究人員朝著正確的方向前進。
此外，傅教授也談到了目前社會普遍存在的睡眠障礙問題，她指出，“要治療和預防睡眠障礙首先需要保持良好的作息和睡眠習慣，可以通過定時的飲食，睡眠和光線牽引來給自己建立一個穩(wěn)定的生物鐘。還要避免過大的精神壓力，并且注意避免攝入過多刺激神經(jīng)的食物，如咖啡因，味精等。尤其在下午3點以后最好不要攝入咖啡因。如果睡眠障礙給自己造成了困擾，如情緒煩躁，注意力無法集中等，需要就醫(yī)。”
