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盡管科學(xué)家們對(duì)于睡眠不足或不調(diào)有何影響爭(zhēng)論不休，但有一點(diǎn)卻是肯定的，那就是睡眠不足或不調(diào)會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生率增高，同時(shí)也會(huì)引發(fā)脾氣暴躁，思維緩慢，反應(yīng)遲鈍。這背后的生理機(jī)制是什么呢？
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似乎總是有比睡覺更重要的事情：永無止境的實(shí)驗(yàn)，不得不看的球賽，隨喊必到的聚會(huì)……總想著我們的生活應(yīng)該更精彩，但也許到某一天你覺得應(yīng)該睡覺的時(shí)候，卻睡不著了。
盡管科學(xué)家們對(duì)于睡眠不足或不調(diào)有何影響爭(zhēng)論不休，但有一點(diǎn)卻是肯定的，那就是睡眠不足或不調(diào)會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生率增高，同時(shí)也會(huì)引發(fā)脾氣暴躁，思維緩慢，反應(yīng)遲鈍。對(duì)于很多人來說前者也許還遙不可及，但后者卻實(shí)實(shí)在在影響我們的生活，連續(xù)幾個(gè)星期或幾個(gè)月沒有得到足夠的睡眠，就有可能患上抑郁癥或其他情緒問題。
這背后的生理機(jī)制是什么呢？科學(xué)家們一直都希望能弄清楚，但是迄今為止還沒有一種分子機(jī)理能解釋“我們生物鐘的改變?nèi)绾螘?huì)引發(fā)情緒障礙”。
近期來自加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)的傅嫈惠（Ying-Hui Fu）教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，PER3是情緒相關(guān)通路和生物鐘之間的一種關(guān)聯(lián)，這是首個(gè)發(fā)現(xiàn)的人類情緒與晝夜節(jié)律之間的分子交叉點(diǎn)。這一研究成果公布在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上，為了更深入的了解這一研究進(jìn)展，生物通特采訪了傅教授，就一些讀者感興趣的專業(yè)問題請(qǐng)教了她。
1、生物鐘與情緒障礙的關(guān)聯(lián)
為了適應(yīng)地球自轉(zhuǎn)引起的晝夜周期性變化，人類進(jìn)化出了協(xié)調(diào)晝夜節(jié)律的生物鐘。生物鐘的建立受到許多外因和內(nèi)因的影響，比如日出、日落、進(jìn)食時(shí)間、體溫波動(dòng)和特定激素的水平等，而且對(duì)于人體來說，生物鐘是很難抗拒的，比如跨越多個(gè)時(shí)區(qū)的長途飛行會(huì)導(dǎo)致痛苦的時(shí)差反應(yīng)，而熬夜會(huì)令人昏昏沉沉渾身乏力。
當(dāng)我們的行動(dòng)與生物鐘不一致，正常的生理過程就會(huì)被干擾，比如食欲和體溫周期，同時(shí)情緒也會(huì)受到影響。就大腦而言，睡眠是唯一獲得休整的機(jī)會(huì)，小鼠試驗(yàn)顯示，時(shí)刻保持警惕的大腦神經(jīng)元會(huì)釋放有毒的自由基，而大腦神經(jīng)元在睡眠期間會(huì)產(chǎn)生抗氧化劑以清除這些潛在的毒物。因此夜晚不能獲得休整的腦細(xì)胞就像超負(fù)荷工作的勞動(dòng)者，最終導(dǎo)致崩潰。
然而一直以來，雖然睡眠和抑郁癥等情緒障礙之間存在關(guān)聯(lián)這一觀點(diǎn)得到了認(rèn)可，但沒有人能夠找到一個(gè)生物環(huán)節(jié)。
2、PER3的重要作用（延伸閱讀 PNAS：睡眠不好，所以心情不好？基因在作祟！）
UCSF的傅嫈惠教授研究組對(duì)此展開了研究，他們通過對(duì)FASP（家族性睡眠狀態(tài)提前綜合征）患者和小鼠的實(shí)驗(yàn)分析，發(fā)現(xiàn)了造成生物節(jié)律和情緒改變的原因。
“盡管PER3早就被發(fā)現(xiàn)，但由于PER3敲除鼠沒有明顯的時(shí)鐘表型，它對(duì)生物鐘的調(diào)節(jié)作用并不是很清晰。對(duì)睡眠相位發(fā)生改變并同時(shí)患有季節(jié)性情感障礙的患者進(jìn)行基因測(cè)序，我們?cè)赑ER3基因上發(fā)現(xiàn)了突變。
為了證明PER3上的突變確實(shí)是造成生物節(jié)律和情緒改變的原因，我們建立了帶有相應(yīng)突變的小鼠模型并檢測(cè)了這一突變對(duì)PER3蛋白性質(zhì)的影響。我們的結(jié)果進(jìn)一步確立了PER3在生物鐘調(diào)控中的重要作用，并且顯示PER3對(duì)不同光照長度下情緒的條節(jié)起著重要作用，”傅教授表示。
FASP患者是極端喜歡早起的人，在早上5:30以前自然醒來，有時(shí)是凌晨2點(diǎn)。傅嫈惠表示，因?yàn)檫@些人得到了正常量的睡眠，F(xiàn)ASP也不能被認(rèn)為是一種疾病。事實(shí)上，有一些患FASP的人也陶醉于他們每天第一個(gè)開始工作。然而，起的這么早也有其缺點(diǎn)，尤其是在一個(gè)大多數(shù)人比FASP患者晚起和晚睡的世界里。
研究人員檢測(cè)的一個(gè)家族中三個(gè)FASP成員，他們都表現(xiàn)出了季節(jié)性情感障礙的跡象，這是一種情感障礙，患者在每年的同一時(shí)間變得抑郁，通常是在白天變短的冬季。
傅教授說，“在我們發(fā)現(xiàn)的這個(gè)FASP家族中，三個(gè)成員有早起早睡現(xiàn)象，并且各種抑郁測(cè)試都顯示這三個(gè)成員有明顯的抑郁，其中兩個(gè)人表示這種抑郁現(xiàn)象在冬天最為明顯。我們發(fā)現(xiàn)這三個(gè)人在PER3蛋白上都有兩個(gè)點(diǎn)突變（P415A和H417R）,因此我們做了帶有這兩個(gè)突變的PER3轉(zhuǎn)基因小鼠看是否能模擬人的表型。在情緒測(cè)試實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)帶有突變PER3的小鼠表現(xiàn)出明顯的抑郁表型，并且小鼠的睡眠行為也改變。另外，我們還發(fā)現(xiàn)PER3敲除小鼠也有表型，在類似人短光照條件下，抑郁表型更為明顯，這些結(jié)果說明PER3同時(shí)調(diào)控生物鐘和情緒。”
當(dāng)小鼠被暴露在每天12小時(shí)的光照時(shí)，與對(duì)照組小鼠相比，轉(zhuǎn)基因小鼠在同一時(shí)間更為活躍。研究人員模擬了冬季短日照期間發(fā)生的事情，這可引起季節(jié)性情感障礙，每天只為嚙齒類動(dòng)物提供四小時(shí)的光照?；蚋牧嫉男∈箝_始和停止轉(zhuǎn)動(dòng)跑輪的時(shí)間，比對(duì)照組小鼠晚了四個(gè)小時(shí)，這表明PER3的錯(cuò)誤版本改變了動(dòng)物的晝夜節(jié)律。
“PER3在生物鐘的作用已有研究發(fā)現(xiàn)是促進(jìn)兩個(gè)重要的時(shí)鐘基因PER1和PER2的進(jìn)核。我們的研究顯示PER3對(duì)PER1和PER2蛋白也有穩(wěn)定作用. 另外PER3也可能感受不同光長來調(diào)節(jié)日夜節(jié)律。
在調(diào)節(jié)情緒這方面的作用具體分子機(jī)制還不清楚。但是我們的結(jié)果顯示由點(diǎn)突變?cè)斐傻腜ER3蛋白的不穩(wěn)定性是造成患者和小鼠抑郁的原因，因?yàn)镻ER3敲除鼠也有抑郁表型。由于PER3敲除鼠在不同光照條件下抑郁程度不一樣，我們猜想PER3可能接受外界光照長度的信號(hào)來調(diào)節(jié)影響情緒基因的表達(dá)。
我們之前的研究發(fā)現(xiàn)由CK1d突變?cè)斐傻脑缙鹪缢颊撸鍌€(gè)人里有四個(gè)有抑郁，因此，另一方面PER3和CK1d也有可能通過影響生物鐘再而影響情緒，”傅教授補(bǔ)充道。
3、下一步計(jì)劃
傅教授表示，“下一步將著重研究PER3在情緒調(diào)節(jié)中的分子機(jī)制。我們將檢測(cè)PER3在不同光照條件下的表達(dá)變化，并采用各種方法來尋找PER3在情緒調(diào)節(jié)中的下游基因。”
小鼠情緒可以通過小鼠在各種壓力條件下的行為反應(yīng)來分析。比如懸尾實(shí)驗(yàn)，夾住小鼠尾巴將其倒立懸掛，看小鼠掙扎活動(dòng)的時(shí)間，掙扎時(shí)間少，說明小鼠有抑郁傾向。還有強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn), 小鼠如果迅速地放棄生存意志，或者享樂實(shí)驗(yàn)，享樂欲望比較低等都是讓小鼠處于絕望狀態(tài)來測(cè)試其求生欲。
PER3基因到底如何連接晝夜節(jié)律與情緒障礙的，尚不確定，但它可能有助于控制小鼠和人類應(yīng)對(duì)隨季節(jié)變化的不同光照量。雖然這一研究結(jié)果并不能指出情緒障礙的特殊療法，但是它們可能引導(dǎo)研究人員朝著正確的方向前進(jìn)。
此外，傅教授也談到了目前社會(huì)普遍存在的睡眠障礙問題，她指出，“要治療和預(yù)防睡眠障礙首先需要保持良好的作息和睡眠習(xí)慣，可以通過定時(shí)的飲食，睡眠和光線牽引來給自己建立一個(gè)穩(wěn)定的生物鐘。還要避免過大的精神壓力，并且注意避免攝入過多刺激神經(jīng)的食物，如咖啡因，味精等。尤其在下午3點(diǎn)以后最好不要攝入咖啡因。如果睡眠障礙給自己造成了困擾，如情緒煩躁，注意力無法集中等，需要就醫(yī)。”
