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干貨：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之分子診斷市場分析
時(shí)間：2016-04-08 09:29:29 來源：生物探索 點(diǎn)擊：
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DNA分子結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)并不僅僅是現(xiàn)代分子生物學(xué)的開始，在臨床領(lǐng)域，DNA分子結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)也引領(lǐng)了疾病診斷與治療技術(shù)的革命。
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DNA分子結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)并不僅僅是現(xiàn)代分子生物學(xué)的開始，在臨床領(lǐng)域，DNA分子結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)也引領(lǐng)了疾病診斷與治療技術(shù)的革命。分子生物學(xué)帶來的新鮮概念正逐漸滲入臨床領(lǐng)域并根植于基因調(diào)控與蛋白表達(dá)深層機(jī)制的各種研究中，在病理和正常生化分子綜合生理功能的研究中扮演者愈加重要的角色。
在其發(fā)展的早期，分子診斷技術(shù)通常作為研究人員辨別與認(rèn)定各種疾病遺傳標(biāo)記的主要方式。早在1949年，Linus Pauling與其同事便已經(jīng)將“分子疾病”一詞引入科學(xué)詞匯表中，并用這一詞匯概括了由單氨基酸替換引起的鐮刀型貧血。Pauling的工作無疑可以稱得上是分子診斷技術(shù)的最早實(shí)例。大約30年后，研究人員進(jìn)行了全球首個(gè)地中海貧血產(chǎn)前基因測試，開始正式構(gòu)建了分子診斷產(chǎn)業(yè)的發(fā)展框架。在地中海貧血產(chǎn)前基因檢測的具體作業(yè)中，研究人員應(yīng)用一項(xiàng)稱為限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)的新技術(shù)完成了胎兒成纖維細(xì)胞等位基因突變位點(diǎn)的捕捉。
在將基因測試用于預(yù)測疾病之后不久，分子診斷行業(yè)迎來了前所未有的繁榮。DNA擴(kuò)增技術(shù)的改革大大改變了傳統(tǒng)的分子診斷產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，1985年，全球第一篇關(guān)于PCR技術(shù)的文章正式發(fā)表，兩年后PerkinElmer便啟動了其首個(gè)PCR熱循環(huán)儀的開發(fā)?，F(xiàn)在PCR儀成為了每一個(gè)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室必備的儀器之一，也正是因?yàn)镻CR儀的普及與發(fā)展，分子診斷設(shè)備市場開始長期增長，絲毫沒有放緩的跡象。
現(xiàn)今，后基因組時(shí)代的分子診斷技術(shù)不僅幫助科學(xué)家更好地理解了我們遺傳密碼的運(yùn)作方式與日常功能，同時(shí)，分子診斷技術(shù)也逐漸成為了一種不可或缺的臨床工具，幫助醫(yī)生鑒定、診斷以及治愈疾病。即便如此，將臨床診斷與基因組醫(yī)學(xué)相融合的歷史任務(wù)仍然不會像在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中那樣簡單直接。
痛苦與磨難
為了促進(jìn)分子診斷產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程，相關(guān)公司需要充分考慮影響這一過程的幾個(gè)基本因素并解決可能會限制其分子診斷產(chǎn)品被廣泛采用的一系列關(guān)鍵問題。除了明顯的核心技術(shù)知識產(chǎn)權(quán)許可或所有權(quán)之外，充分考慮其產(chǎn)品價(jià)值的總體實(shí)現(xiàn)形式對于分子診斷產(chǎn)品開發(fā)者來說也是至關(guān)重要的。分子診斷產(chǎn)品或設(shè)備是否能夠幫助臨床醫(yī)生精確診斷疾病并提供有效的治療方式通常是分子診斷產(chǎn)品商業(yè)化過程中面臨的首要問題。
在這類產(chǎn)品的開發(fā)階段，相關(guān)公司往往會通過宣傳他們產(chǎn)品的理想特征來確保其未來的銷售。理想情況下，新的分子診斷產(chǎn)品需要滿足快捷、高靈敏、高特異性以及低成本等要求，另外，諸如易用性與適用性等額外功能對于最終用戶來說也變得愈加重要。為了滿足這些要求，分子診斷產(chǎn)品的開發(fā)人員應(yīng)該為他們的產(chǎn)品添加更多的相關(guān)參數(shù)，最終滿足客戶的總體要求并凸顯其產(chǎn)品在某一具體方面的優(yōu)異性。
一旦研究者或開發(fā)團(tuán)隊(duì)認(rèn)為他們的最終產(chǎn)品已經(jīng)具備了臨床應(yīng)用的可行性，他們便要開著面臨一系列新的監(jiān)管條例，這時(shí)，分子診斷公司能否為應(yīng)對相關(guān)監(jiān)管投入更多精力就會在一定程度上影響他們產(chǎn)品的普及效率與市場表現(xiàn)。
“分子診斷公司發(fā)展自身所面臨的第一個(gè)主要障礙便是產(chǎn)品開發(fā)實(shí)驗(yàn)室測試(LDT)與FDA體外診斷認(rèn)證。”基因組學(xué)商業(yè)咨詢公司AllSeq CSO和合伙人Shawn Baker博士告訴記者。“產(chǎn)品開發(fā)實(shí)驗(yàn)室測試的過程相對簡單，但是FDA卻認(rèn)為他們應(yīng)該對指向臨床測試的診斷技術(shù)做出更多監(jiān)管。FDA的相關(guān)監(jiān)管與認(rèn)證會消耗更多時(shí)間與資源，這一現(xiàn)狀也導(dǎo)致了美國醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心對過度監(jiān)管是否會阻止許多診斷測試市場化的辯論。”Baker博士說。
“第二個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)是市場回報(bào)，分子診斷產(chǎn)品的市場引入并不意味著可觀的經(jīng)濟(jì)回報(bào)，保險(xiǎn)公司和消費(fèi)著必須買賬。”Baker博士說。
Qiagen首席醫(yī)療官Tadd Lazarus博士與Baker博士所見略同，“新型分子診斷產(chǎn)品的市場回報(bào)水平通常取決于診斷方式的技術(shù)方面，市場回報(bào)通常也并不能準(zhǔn)確反映這個(gè)產(chǎn)品的臨床價(jià)值。保險(xiǎn)公司通常要求診斷公司提供經(jīng)濟(jì)學(xué)上的硬性數(shù)據(jù)，對于診斷公司來說，想要滿足這一要求就要尋找更多監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求之外的數(shù)據(jù)。”Lazarus博士說。
“對于醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)高收益的抵制以及政府系統(tǒng)的反應(yīng)遲緩都與分子診斷技術(shù)的市場化進(jìn)程、經(jīng)濟(jì)回報(bào)以及新技術(shù)的引入息息相關(guān)。通常情況下，報(bào)銷政策與過程的改革遲緩促進(jìn)了疾病的治療而不是通過早期診斷的使用來預(yù)防這些疾病。”Lazarus博士說。
除了產(chǎn)品開發(fā)實(shí)驗(yàn)室測試與體外診斷，分析特定試劑（analyte specific reagents）被FDA定義為“抗體、多克隆或單克隆抗體、配體特定受體蛋白、核酸序列及類似試劑、樣本特異結(jié)合或反應(yīng)分子、用于診斷過程中獨(dú)立化學(xué)分子定性與定量分析或生物樣本配體的分子。”這一類分子通常都會被列入體外診斷產(chǎn)品制造商、CLIA實(shí)驗(yàn)室與非臨床實(shí)驗(yàn)室的采購名單并影響診斷產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程。自從這些分子收到FDA控制并被列入一類醫(yī)療器械以來，這類分子就成為了診斷技術(shù)受到FDA監(jiān)管與限制的重要標(biāo)志。
“歷史上，以應(yīng)用價(jià)值定價(jià)診斷化驗(yàn)都是非常困難的（比如滿足一些潛在需求與節(jié)約某些運(yùn)行成本的檢測技術(shù)更受青睞并賣以高價(jià)）。除此之外，買家通常通過不同的成本模型對診斷產(chǎn)品進(jìn)行定價(jià)即供銷商則更喜歡僅承擔(dān)檢測的運(yùn)營成本以及其他一些獲利過程中產(chǎn)生的額外開銷。這與藥企的運(yùn)作形式迥然不同，藥企產(chǎn)品通常由市場需求與臨床價(jià)值定價(jià)。（比如藥物是否確實(shí)改變了患者的生活質(zhì)量,延長壽命等等）。診斷類服務(wù)的購買者們更傾向于通過間接消費(fèi)體驗(yàn)來評估他們所購買的產(chǎn)品。”Baker博士告訴記者。
定制臨床服務(wù)
雖然監(jiān)管與市場回報(bào)中存在的一些問題一直在限制著分子診斷行業(yè)的發(fā)展，分子診斷已經(jīng)開始以一種積極的方式影響著臨床醫(yī)學(xué)的實(shí)踐。歸功于二代測序的發(fā)展，分子診斷的檢測成本的逐年下降，基因組測序逐年降低的單價(jià)使得基因組醫(yī)學(xué)朝著親民的方向不斷發(fā)展，同時(shí)也引領(lǐng)了基于大規(guī)?；蚪M測序的研究方法。所有這些新的科研成果都在某種程度上促進(jìn)了科學(xué)家對于更多有效生物標(biāo)志物的辨識與篩選，幫助臨床醫(yī)生完成了不同疾病的早期識別并為他們提供了諸如特定遺傳背景下耐藥性的發(fā)生等有效治療意見。
“技術(shù)創(chuàng)新是分子診斷快速發(fā)展的源動力，而測序技術(shù)將在未來完成與分子診斷更進(jìn)一步融合。”Lazarus博士表示。
“我們現(xiàn)在已經(jīng)能夠清晰地看見分子診斷技術(shù)對于兩大醫(yī)療領(lǐng)域的重大影響，第一是無創(chuàng)產(chǎn)前診斷(NIPT)，NIPT正以前所未有的速度淘汰著傳統(tǒng)的更具創(chuàng)傷的胎兒遺傳異常產(chǎn)前診斷技術(shù)。第二是癌癥的治療，分子診斷技術(shù)可以為研究人員與臨床醫(yī)師提供基于疾病基因組學(xué)的綜合意見。”Lazarus博士說。
最令人興奮的和有前途的分子診斷突破性技術(shù)之一是在最近幾年中越來越火的液體活檢技術(shù)，液體活檢技術(shù)擁有準(zhǔn)確捕捉與檢測諸如癌細(xì)胞等病態(tài)組織細(xì)胞微量循環(huán)DNA的能力，這對于疾病的預(yù)測有著重要的臨床意義。
“液體活檢對于監(jiān)測疾病發(fā)展與檢測耐藥性突變效果明顯，同時(shí)液體活檢成功克服了傳統(tǒng)組織活檢的侵入性與繁重組織切片制作的缺點(diǎn)。”Qiagen公司在報(bào)告中表示。
Baker博士與Qiagen所見略同并提出“與NIPT的作業(yè)過程相似，癌癥診斷技術(shù)正逐漸向液體活檢靠攏，檢測血液腫瘤信號比直接進(jìn)行腫瘤組織活檢更加有效。”
臨床轉(zhuǎn)化的地平線
展望未來，分子診斷產(chǎn)品在臨床醫(yī)學(xué)服務(wù)中的出現(xiàn)已是必然。當(dāng)一定數(shù)量分子診斷產(chǎn)品成功替代原有傳統(tǒng)診斷方式，完成從附加檢驗(yàn)到主要檢驗(yàn)的過渡之時(shí)，精密醫(yī)學(xué)的全部潛力也將隨之激發(fā)。
“或許分子診斷行業(yè)將迎來從診斷行業(yè)向制藥行業(yè)的轉(zhuǎn)變，”Baker博士說，“一項(xiàng)綜合性的分子診斷可以充分確定對病人有效的藥物，從而避免在藥物實(shí)驗(yàn)之后通過常規(guī)診斷確定對病人有效的藥物及藥量。”最后，根據(jù)病人的遺傳背景為之定制護(hù)理服務(wù)則是個(gè)性化醫(yī)學(xué)哲學(xué)的基礎(chǔ)
在其發(fā)展的早期，分子診斷技術(shù)通常作為研究人員辨別與認(rèn)定各種疾病遺傳標(biāo)記的主要方式。早在1949年，Linus Pauling與其同事便已經(jīng)將“分子疾病”一詞引入科學(xué)詞匯表中，并用這一詞匯概括了由單氨基酸替換引起的鐮刀型貧血。Pauling的工作無疑可以稱得上是分子診斷技術(shù)的最早實(shí)例。大約30年后，研究人員進(jìn)行了全球首個(gè)地中海貧血產(chǎn)前基因測試，開始正式構(gòu)建了分子診斷產(chǎn)業(yè)的發(fā)展框架。在地中海貧血產(chǎn)前基因檢測的具體作業(yè)中，研究人員應(yīng)用一項(xiàng)稱為限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)的新技術(shù)完成了胎兒成纖維細(xì)胞等位基因突變位點(diǎn)的捕捉。
在將基因測試用于預(yù)測疾病之后不久，分子診斷行業(yè)迎來了前所未有的繁榮。DNA擴(kuò)增技術(shù)的改革大大改變了傳統(tǒng)的分子診斷產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，1985年，全球第一篇關(guān)于PCR技術(shù)的文章正式發(fā)表，兩年后PerkinElmer便啟動了其首個(gè)PCR熱循環(huán)儀的開發(fā)?，F(xiàn)在PCR儀成為了每一個(gè)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室必備的儀器之一，也正是因?yàn)镻CR儀的普及與發(fā)展，分子診斷設(shè)備市場開始長期增長，絲毫沒有放緩的跡象。
現(xiàn)今，后基因組時(shí)代的分子診斷技術(shù)不僅幫助科學(xué)家更好地理解了我們遺傳密碼的運(yùn)作方式與日常功能，同時(shí)，分子診斷技術(shù)也逐漸成為了一種不可或缺的臨床工具，幫助醫(yī)生鑒定、診斷以及治愈疾病。即便如此，將臨床診斷與基因組醫(yī)學(xué)相融合的歷史任務(wù)仍然不會像在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中那樣簡單直接。
痛苦與磨難
為了促進(jìn)分子診斷產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程，相關(guān)公司需要充分考慮影響這一過程的幾個(gè)基本因素并解決可能會限制其分子診斷產(chǎn)品被廣泛采用的一系列關(guān)鍵問題。除了明顯的核心技術(shù)知識產(chǎn)權(quán)許可或所有權(quán)之外，充分考慮其產(chǎn)品價(jià)值的總體實(shí)現(xiàn)形式對于分子診斷產(chǎn)品開發(fā)者來說也是至關(guān)重要的。分子診斷產(chǎn)品或設(shè)備是否能夠幫助臨床醫(yī)生精確診斷疾病并提供有效的治療方式通常是分子診斷產(chǎn)品商業(yè)化過程中面臨的首要問題。
在這類產(chǎn)品的開發(fā)階段，相關(guān)公司往往會通過宣傳他們產(chǎn)品的理想特征來確保其未來的銷售。理想情況下，新的分子診斷產(chǎn)品需要滿足快捷、高靈敏、高特異性以及低成本等要求，另外，諸如易用性與適用性等額外功能對于最終用戶來說也變得愈加重要。為了滿足這些要求，分子診斷產(chǎn)品的開發(fā)人員應(yīng)該為他們的產(chǎn)品添加更多的相關(guān)參數(shù)，最終滿足客戶的總體要求并凸顯其產(chǎn)品在某一具體方面的優(yōu)異性。
一旦研究者或開發(fā)團(tuán)隊(duì)認(rèn)為他們的最終產(chǎn)品已經(jīng)具備了臨床應(yīng)用的可行性，他們便要開著面臨一系列新的監(jiān)管條例，這時(shí)，分子診斷公司能否為應(yīng)對相關(guān)監(jiān)管投入更多精力就會在一定程度上影響他們產(chǎn)品的普及效率與市場表現(xiàn)。
“分子診斷公司發(fā)展自身所面臨的第一個(gè)主要障礙便是產(chǎn)品開發(fā)實(shí)驗(yàn)室測試(LDT)與FDA體外診斷認(rèn)證。”基因組學(xué)商業(yè)咨詢公司AllSeq CSO和合伙人Shawn Baker博士告訴記者。“產(chǎn)品開發(fā)實(shí)驗(yàn)室測試的過程相對簡單，但是FDA卻認(rèn)為他們應(yīng)該對指向臨床測試的診斷技術(shù)做出更多監(jiān)管。FDA的相關(guān)監(jiān)管與認(rèn)證會消耗更多時(shí)間與資源，這一現(xiàn)狀也導(dǎo)致了美國醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心對過度監(jiān)管是否會阻止許多診斷測試市場化的辯論。”Baker博士說。
“第二個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)是市場回報(bào)，分子診斷產(chǎn)品的市場引入并不意味著可觀的經(jīng)濟(jì)回報(bào)，保險(xiǎn)公司和消費(fèi)著必須買賬。”Baker博士說。
Qiagen首席醫(yī)療官Tadd Lazarus博士與Baker博士所見略同，“新型分子診斷產(chǎn)品的市場回報(bào)水平通常取決于診斷方式的技術(shù)方面，市場回報(bào)通常也并不能準(zhǔn)確反映這個(gè)產(chǎn)品的臨床價(jià)值。保險(xiǎn)公司通常要求診斷公司提供經(jīng)濟(jì)學(xué)上的硬性數(shù)據(jù)，對于診斷公司來說，想要滿足這一要求就要尋找更多監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求之外的數(shù)據(jù)。”Lazarus博士說。
“對于醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)高收益的抵制以及政府系統(tǒng)的反應(yīng)遲緩都與分子診斷技術(shù)的市場化進(jìn)程、經(jīng)濟(jì)回報(bào)以及新技術(shù)的引入息息相關(guān)。通常情況下，報(bào)銷政策與過程的改革遲緩促進(jìn)了疾病的治療而不是通過早期診斷的使用來預(yù)防這些疾病。”Lazarus博士說。
除了產(chǎn)品開發(fā)實(shí)驗(yàn)室測試與體外診斷，分析特定試劑（analyte specific reagents）被FDA定義為“抗體、多克隆或單克隆抗體、配體特定受體蛋白、核酸序列及類似試劑、樣本特異結(jié)合或反應(yīng)分子、用于診斷過程中獨(dú)立化學(xué)分子定性與定量分析或生物樣本配體的分子。”這一類分子通常都會被列入體外診斷產(chǎn)品制造商、CLIA實(shí)驗(yàn)室與非臨床實(shí)驗(yàn)室的采購名單并影響診斷產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程。自從這些分子收到FDA控制并被列入一類醫(yī)療器械以來，這類分子就成為了診斷技術(shù)受到FDA監(jiān)管與限制的重要標(biāo)志。
“歷史上，以應(yīng)用價(jià)值定價(jià)診斷化驗(yàn)都是非常困難的（比如滿足一些潛在需求與節(jié)約某些運(yùn)行成本的檢測技術(shù)更受青睞并賣以高價(jià)）。除此之外，買家通常通過不同的成本模型對診斷產(chǎn)品進(jìn)行定價(jià)即供銷商則更喜歡僅承擔(dān)檢測的運(yùn)營成本以及其他一些獲利過程中產(chǎn)生的額外開銷。這與藥企的運(yùn)作形式迥然不同，藥企產(chǎn)品通常由市場需求與臨床價(jià)值定價(jià)。（比如藥物是否確實(shí)改變了患者的生活質(zhì)量,延長壽命等等）。診斷類服務(wù)的購買者們更傾向于通過間接消費(fèi)體驗(yàn)來評估他們所購買的產(chǎn)品。”Baker博士告訴記者。
定制臨床服務(wù)
雖然監(jiān)管與市場回報(bào)中存在的一些問題一直在限制著分子診斷行業(yè)的發(fā)展，分子診斷已經(jīng)開始以一種積極的方式影響著臨床醫(yī)學(xué)的實(shí)踐。歸功于二代測序的發(fā)展，分子診斷的檢測成本的逐年下降，基因組測序逐年降低的單價(jià)使得基因組醫(yī)學(xué)朝著親民的方向不斷發(fā)展，同時(shí)也引領(lǐng)了基于大規(guī)?；蚪M測序的研究方法。所有這些新的科研成果都在某種程度上促進(jìn)了科學(xué)家對于更多有效生物標(biāo)志物的辨識與篩選，幫助臨床醫(yī)生完成了不同疾病的早期識別并為他們提供了諸如特定遺傳背景下耐藥性的發(fā)生等有效治療意見。
“技術(shù)創(chuàng)新是分子診斷快速發(fā)展的源動力，而測序技術(shù)將在未來完成與分子診斷更進(jìn)一步融合。”Lazarus博士表示。
“我們現(xiàn)在已經(jīng)能夠清晰地看見分子診斷技術(shù)對于兩大醫(yī)療領(lǐng)域的重大影響，第一是無創(chuàng)產(chǎn)前診斷(NIPT)，NIPT正以前所未有的速度淘汰著傳統(tǒng)的更具創(chuàng)傷的胎兒遺傳異常產(chǎn)前診斷技術(shù)。第二是癌癥的治療，分子診斷技術(shù)可以為研究人員與臨床醫(yī)師提供基于疾病基因組學(xué)的綜合意見。”Lazarus博士說。
最令人興奮的和有前途的分子診斷突破性技術(shù)之一是在最近幾年中越來越火的液體活檢技術(shù)，液體活檢技術(shù)擁有準(zhǔn)確捕捉與檢測諸如癌細(xì)胞等病態(tài)組織細(xì)胞微量循環(huán)DNA的能力，這對于疾病的預(yù)測有著重要的臨床意義。
“液體活檢對于監(jiān)測疾病發(fā)展與檢測耐藥性突變效果明顯，同時(shí)液體活檢成功克服了傳統(tǒng)組織活檢的侵入性與繁重組織切片制作的缺點(diǎn)。”Qiagen公司在報(bào)告中表示。
Baker博士與Qiagen所見略同并提出“與NIPT的作業(yè)過程相似，癌癥診斷技術(shù)正逐漸向液體活檢靠攏，檢測血液腫瘤信號比直接進(jìn)行腫瘤組織活檢更加有效。”
臨床轉(zhuǎn)化的地平線
展望未來，分子診斷產(chǎn)品在臨床醫(yī)學(xué)服務(wù)中的出現(xiàn)已是必然。當(dāng)一定數(shù)量分子診斷產(chǎn)品成功替代原有傳統(tǒng)診斷方式，完成從附加檢驗(yàn)到主要檢驗(yàn)的過渡之時(shí)，精密醫(yī)學(xué)的全部潛力也將隨之激發(fā)。
“或許分子診斷行業(yè)將迎來從診斷行業(yè)向制藥行業(yè)的轉(zhuǎn)變，”Baker博士說，“一項(xiàng)綜合性的分子診斷可以充分確定對病人有效的藥物，從而避免在藥物實(shí)驗(yàn)之后通過常規(guī)診斷確定對病人有效的藥物及藥量。”最后，根據(jù)病人的遺傳背景為之定制護(hù)理服務(wù)則是個(gè)性化醫(yī)學(xué)哲學(xué)的基礎(chǔ)
