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6月13日，研究人員于《Nature Genetics》上推出新的計算方法，檢測了癌癥基因圖譜中19種癌癥的4000個腫瘤組織，通過蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)來識別突變-突變（mutation–mutation）和突變-藥物（mutation–drug）的分類，確定了800多種具有前景的可藥化的突變點。
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近年來，成千上萬的腫瘤組織序列已被識破，癌癥基因組數(shù)據(jù)的累積正與日俱增。絕大多數(shù)的突變是偶然的，在腫瘤發(fā)展中也許并沒有明顯的作用。近年來，科學家開發(fā)了多種計算方法旨在辨別突變列表中的癌癥驅(qū)動突變，包括開發(fā)計算方法來尋找突變率較高的基因、配對互斥或存在共病突變的基因，或?qū)ふ揖€性DNA或蛋白序列存在臨近突變的基因。
目前，突變對蛋白結(jié)構(gòu)的影響尚未得到系統(tǒng)的分析，但近期的研究正朝這個方向發(fā)展。6月13日，研究人員在《Nature Genetics》雜志上提出了一種新的計算工具——HotSpot3D，可通過蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)來識別突變-突變（mutation–mutation）和突變-藥物（mutation–drug）的聚類關系，并找出這些聚類與功能突變、結(jié)構(gòu)域以及蛋白之間的對應關系。研究人員通過檢測癌癥基因圖譜中19種癌癥的4000個腫瘤組織，確定了6000多種聚類的相互作用，而大多數(shù)的相互作用是無法通過常規(guī)方法檢測到的。此外，研究人員通過藥物與變異之間的多維相互關系確定了800種具有前景的可藥化的突變點，對未來癌癥療法有很大意義。
在該研究中，研究人員確定了TP53、PTEN、VHL、EGFR以及FBXW7基因中的369個罕見突變，還確定了RUNX1、MTOR、CA3、PI3和PTPN11基因的99個中位復發(fā)突變，所有聚類都具有潛在的功能影響。
圖片來源：Nature Genetics
如圖a所示，與癌癥相關性最高的五大蛋白為TP53、KRAS、BRAF和PIK3CA、IDH1，這與預期的結(jié)論相同，編碼這些蛋白的基因在癌癥中的突變率最高。圖b所示，蛋白之間集群，與癌癥相關程度越大的蛋白之間的親密性越高。
研究人員發(fā)現(xiàn)48個蛋白激酶與21種藥物相互作用，圖片來源：Nature Genetics
研究人員確定了394種突變-藥物（mutation–drug）集群，包含了153種藥物和359種基因之間的，確定了844種突變在候選藥物靶點上具有很大前景。下圖為與癌癥相關性較高的具有前景的候選藥物靶點（突變點）。具體844種突變，請點擊Nature Genetics 全文（Nature Genetics——Supplementary Table 18 (127 KB)。
備注：本文圖片、表格及文字整理自Nature Genetics官網(wǎng)。
