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4月14日Nature上的兩篇論文對(duì)而哪些變量影響癌癥基因組中啟動(dòng)子點(diǎn)突變的頻率進(jìn)行審視，發(fā)現(xiàn)了存在將轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)和DNA修復(fù)聯(lián)系起來(lái)的機(jī)制的證據(jù)。
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體細(xì)胞突變是癌癥基因組進(jìn)化的驅(qū)動(dòng)力。由于染色質(zhì)組織中的變異、DNA的可接近性和復(fù)制時(shí)間差，基因組體細(xì)胞的突變率似乎大有差異。然而哪些變量影響局部的突變率還是未知的。最近的癌癥全基因組分析，在基因啟動(dòng)子內(nèi)識(shí)別出了無(wú)數(shù)的體細(xì)胞點(diǎn)突變熱點(diǎn)。只是正向選擇可能無(wú)法充分地解釋在癌癥基因組中啟動(dòng)子點(diǎn)突變的頻率。4月14日Nature上的兩篇論文對(duì)這一關(guān)系進(jìn)行審視，發(fā)現(xiàn)了存在將轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)和DNA修復(fù)聯(lián)系起來(lái)的機(jī)制的證據(jù)。
過(guò)千癌癥基因組分析揭示啟動(dòng)子點(diǎn)突變和核苷酸切除修復(fù)有關(guān)
Jason Wong及同事分析了14個(gè)癌癥類型的1161個(gè)人類癌癥基因組，發(fā)現(xiàn)基因啟動(dòng)子上突變密度的增加與轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)活動(dòng)和核苷酸切除修復(fù)的損傷有關(guān)。啟動(dòng)子突變的密度可以與癌癥對(duì)切除修復(fù)的依賴性關(guān)聯(lián)起來(lái)。研究發(fā)現(xiàn)在基因啟動(dòng)子的DNase I酶的高度敏感位點(diǎn)(DHSs)中心點(diǎn)突變區(qū)域密度增加，突變了的DHSs和轉(zhuǎn)錄起始活性強(qiáng)烈相關(guān)。
研究人員觀察在黑色素瘤中紫外線導(dǎo)致DNA損傷突變的信號(hào)顯示啟動(dòng)子突變最大的富集，而在不是那么依賴核酸切除活性的癌癥中比如結(jié)腸癌中，沒(méi)有跡象顯示這種富集。
研究結(jié)果表明轉(zhuǎn)錄和核酸切除修復(fù)存在相互作用，特別是在活性基因啟動(dòng)子導(dǎo)致本地化突變的高密度。從進(jìn)化的角度來(lái)看它是有趣的轉(zhuǎn)錄起始耦合機(jī)制，允許基因啟動(dòng)子突變積累的加速。然而正如很多已分析的癌癥基因組在啟動(dòng)子DHSs包含幾十、數(shù)百的突變，在不少基因具有多個(gè)啟動(dòng)子的狀況下，點(diǎn)突變效果對(duì)啟動(dòng)子活性可能是很強(qiáng)的。這個(gè)研究強(qiáng)調(diào)了需要仔細(xì)審查在癌癥發(fā)展中基因啟動(dòng)子突變的需要。
皮膚癌樣本揭示突變率的增加與切除修復(fù)的機(jī)會(huì)的降低有關(guān)
在第二個(gè)研究中，在癌癥基因組Atlas計(jì)劃中的36個(gè)皮膚癌樣本里發(fā)現(xiàn)了類似的模式。Núria López-Bigas及同事報(bào)告了對(duì)來(lái)自黑素瘤的基因組數(shù)據(jù)所做的一項(xiàng)分析，發(fā)現(xiàn)在啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)活躍轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合點(diǎn)上的體細(xì)胞突變率增加。
使用最近提供的切除修復(fù)基因測(cè)序（XR-seq）數(shù)據(jù)，研究顯示這些基因組區(qū)域內(nèi)突變率的增加，可以用與蛋白相結(jié)合的DNA接觸核苷酸切除修復(fù)的機(jī)會(huì)的降低來(lái)解釋。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解在鑒定癌癥驅(qū)動(dòng)突變中的突變和DNA修復(fù)過(guò)程有重要意義。
研究結(jié)果表明，大多數(shù)在轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的突變積累源于這些位點(diǎn)錯(cuò)誤的修復(fù)。因此通常運(yùn)用基因組元件的突變模式設(shè)計(jì)在非編碼區(qū)鑒定潛在的體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)突變，必須構(gòu)建準(zhǔn)確的背景突變率模型?？紤]到這一事實(shí)，核苷酸切除修復(fù)和與DNA結(jié)合的蛋白之間相關(guān)性對(duì)于理解人類基因修復(fù)機(jī)制的基本認(rèn)識(shí)有很大幫助，可以促進(jìn)對(duì)突變規(guī)模、腫瘤進(jìn)化和癌癥相關(guān)體細(xì)胞突變的了解。
研究人員表示盡管人體具有良好的自我修復(fù)能力，但是當(dāng)我們持續(xù)遭受諸如紫外線和香煙煙霧之類的誘變劑導(dǎo)致的DNA損傷時(shí)，我們的基因組中的某些區(qū)域并不能得到很好的修復(fù)。通過(guò)主動(dòng)地避免接觸這些有害的環(huán)境因素，我們應(yīng)當(dāng)能夠讓在我們的身體中能夠?qū)е掳┌Y的DNA突變產(chǎn)生數(shù)量最小化。
