2013年，美國(guó)女演員安吉麗娜.朱莉得知自己BRCA1基因存在突變，這意味著她患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)很高，為了排除這種風(fēng)險(xiǎn)，她選擇了雙乳切除手術(shù)，2015年，她又選擇了卵巢切除術(shù)。
披著面紗的BRCA1基因檢測(cè)
朱莉的舉措似乎推動(dòng)了BRCA1基因檢測(cè)的潮流，然而B(niǎo)RCA1基因卻始終披著一層面紗，時(shí)常給科學(xué)家和患者們帶來(lái)困惑。關(guān)于乳腺癌BRCA1基因檢測(cè)，許多女性面臨著同樣的困惑，盡管遺傳學(xué)家們記錄了許多突變，也記錄了許多突變的性質(zhì)（良性或惡性），但BRCA1是個(gè)龐大的基因，蘊(yùn)藏著許多未知的信息。例如12月22日發(fā)表于《Nature Communications》雜志上的研究揭示了BRCA1和BRCA2基因可能與胃癌等其他癌癥有關(guān)，且BRCA1基因中存在多種意義不明的突變體（VUS）。
這些意義不明的突變體或許在一定程度上增加罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，但也有可能不存在任何風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道BRAC1基因中至少有350個(gè)VUS。接受美國(guó)Myriad Genetics公司的BRCA1基因檢測(cè)的女性中，大約有2%的人至少檢測(cè)出一種未知突變，這給BRCA1基因檢測(cè)畫(huà)上了一個(gè)揮之不去的大問(wèn)號(hào)，我們不得不承認(rèn)這在臨床上十分令人不安。
BRCA1突變攜帶者Andrea Downing說(shuō)，“攜帶VUS的女性力圖為自己的健康做出明智的決定，但確定VUS的性質(zhì)之前這會(huì)很難。”
來(lái)自華盛頓大學(xué)的Lea Starita說(shuō)，“要弄清楚這些，我們可以通過(guò)大量的試驗(yàn)來(lái)確定每個(gè)變體，但很明顯，沒(méi)有人愿意這樣做，因?yàn)榈浆F(xiàn)在未知，BRAC1基因中的VUS個(gè)數(shù)仍為350。雖然遺傳學(xué)家可以依賴(lài)計(jì)算機(jī)來(lái)預(yù)測(cè)變體的性質(zhì)，但結(jié)果的可靠性不會(huì)很大。”
揭開(kāi)面紗的關(guān)鍵：對(duì)所有突變體進(jìn)行評(píng)估
在2015年美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)會(huì)年會(huì)上，Starita提出了他們的新思路：Starita研究團(tuán)隊(duì)從感興趣的基因開(kāi)始，探索可能發(fā)生的每種突變，試圖描述所有可能的變體（包括那些從未見(jiàn)過(guò)的變體）。
Starita將關(guān)注點(diǎn)放在BRCA1至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)上——RING結(jié)構(gòu)域，該區(qū)域富含癌癥-誘發(fā)突變體。RING區(qū)域編碼120個(gè)氨基酸，且每個(gè)都存在19個(gè)可替換的形式。Starita創(chuàng)建了所有的替換形式，生成了包含2040個(gè)突變體的數(shù)據(jù)庫(kù)。Starita與同事Stan Fields共同努力將整個(gè)突變體數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行生化測(cè)試，并根據(jù)突變體的作用進(jìn)行評(píng)分。隨后，他們開(kāi)發(fā)了一種方法將變體生化測(cè)試分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)化成風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值，用于判定變體的性質(zhì)——良性、惡性或介于兩者之間。
他們的測(cè)試不僅只包括幾個(gè)VUS，還涉及到1287個(gè)從未見(jiàn)過(guò)的變體。研究人員Jay Shendure說(shuō)，“對(duì)于這些引人興趣的基因，我們努力測(cè)試可能存在的每個(gè)突變，即使這些突變尚未出現(xiàn)在病人體內(nèi)，我們相信有一天它會(huì)，我們也希望可以給它做出一個(gè)解釋。”
然而，他們的研究結(jié)果還不能在臨床上使用，因?yàn)樾韪嗟难芯縼?lái)證實(shí)這種預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確性，且還需要時(shí)間和基本流行病理學(xué)的證實(shí)：簡(jiǎn)單地說(shuō)，攜帶可識(shí)別的突變是否更有可能患乳腺癌？這個(gè)問(wèn)題還有待研究，同時(shí)研究人員還需將此技術(shù)擴(kuò)展至整個(gè)BRCA1基因。不過(guò)目前研究人員已將此技術(shù)應(yīng)用到其他重要的基因，包括一些與癌癥相關(guān)的基因和與藥物反應(yīng)相關(guān)的其他基因等。
突變體數(shù)據(jù)庫(kù)共享是關(guān)鍵
這是一個(gè)雄心勃勃的方法，隨著基因測(cè)序變得越來(lái)越普遍，這種方法將變得越來(lái)越重要，正如Starita所說(shuō)，這是一筆大生意。如今越來(lái)越多的公司提供基因測(cè)序服務(wù)，越來(lái)越多VUS被發(fā)現(xiàn)。
目前，很多公司也在囤積重要變體的數(shù)據(jù)，例如被BRCA1和BRCA2基因測(cè)序?qū)＠_的Myriad Genetics公司坐擁一個(gè)BRCA1變異數(shù)據(jù)庫(kù)，但不與其他人分享。Downing說(shuō)，“這是VUS面臨的巨大問(wèn)題，我們國(guó)家的遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)不應(yīng)被保密起來(lái)，所有數(shù)據(jù)應(yīng)發(fā)布到ClinVar（疾病突變的開(kāi)放數(shù)據(jù)庫(kù)）上共享。”
Myriad Genetics公司在一份聲明中表示，很多人支持通過(guò)在同行評(píng)議的出版物中貢獻(xiàn)變體的分類(lèi)和技術(shù)來(lái)提高數(shù)據(jù)庫(kù)的安全性，確保在分享科學(xué)成果時(shí)有適當(dāng)?shù)牡谌綄彶楹捅O(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。在過(guò)去兩年中，同行評(píng)議的出版物中就發(fā)表了8000多了變異體，大大超過(guò)了單個(gè)實(shí)驗(yàn)室的成果。
Downing補(bǔ)充到，BRCA的挑戰(zhàn)行動(dòng)等打破了各個(gè)公共數(shù)據(jù)庫(kù)的鏈接，但Starita的研究從另一個(gè)創(chuàng)新的角度來(lái)解決問(wèn)題。
