作為近50年來久經(jīng)驗(yàn)證的治療方法，冠脈搭橋手術(shù)（冠脈旁路移植術(shù)，CABG）是缺血性心臟病最持久最徹底的治療方法。在美國，每年有近40萬例冠脈搭橋手術(shù)。
在手術(shù)后的數(shù)年或數(shù)月中，由于冠心病（CAD）的進(jìn)展或靜脈橋出現(xiàn)粥樣硬化，接受CABG治療的患者仍有可能出現(xiàn)缺血性事件。因此，在維持冠脈和旁路血管通暢和預(yù)防心血管不良結(jié)局方面，二級(jí)預(yù)防治療發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用。
外科冠脈血運(yùn)重建術(shù)后抗血小板治療和降脂治療仍是二級(jí)預(yù)防的中流砥柱。其它改善CABG后長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸的預(yù)防方法包括積極控制血壓和糖尿病、戒煙、減重及心臟康復(fù)治療（CR）。二級(jí)預(yù)防治療不僅有助于長(zhǎng)期維持旁路血管的通暢，而且能夠讓患者在CABG后獲得高水平的健康狀況和生活質(zhì)量。
2011年，美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）和美國心臟病學(xué)基金會(huì)（ACCF）發(fā)布了二級(jí)預(yù)防總體概要和外科冠脈血運(yùn)重建后的藥物治療指南，此次科學(xué)聲明對(duì)上述內(nèi)容進(jìn)行了進(jìn)一步拓展，并且主要針對(duì)CABG后的患者。該科學(xué)聲明全文于2015年2月發(fā)布在AHA官方雜志Circulation。本章節(jié)主要介紹冠脈搭橋術(shù)后二級(jí)預(yù)防的抗血小板和抗凝治療。
抗血小板治療
1. 阿司匹林
阿司匹林于1897年被發(fā)現(xiàn)，它能夠不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶-1。通過減少血栓素A2的生成，阿司匹林可以阻止血小板聚集，從而降低卒中、心肌梗死和缺血性心臟病患者的血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林用于心臟術(shù)后已經(jīng)有30多年的經(jīng)驗(yàn)，特別是接受CABG后的所有患者均是阿司匹林長(zhǎng)期治療的人選。
（1）改善旁路血管通暢
阿司匹林在CABG后抑制血小板功能有助于維持旁路血管通暢，并且能夠預(yù)防心血管主要不良事件。阿司匹林可以明顯改善旁路血管的通暢率，特別是在手術(shù)后的第1年。圍手術(shù)期使用阿司匹林是安全的，并且有可能降低CABG的死亡率。因此，阿司匹林最好在入院時(shí)（急性冠脈綜合征或心肌梗死）手術(shù)前或首次診斷冠心病時(shí)就開始服用。
相當(dāng)多的研究評(píng)估了阿司匹林劑量和開始服用時(shí)間對(duì)CABG后旁路血管通暢的影響。第一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)開始于20世紀(jì)80年代晚期，研究顯示阿司匹林可安全地用于術(shù)后，但由于術(shù)后給藥時(shí)間過遲，對(duì)旁路血管的通暢并未發(fā)現(xiàn)有獲益。
在另一項(xiàng)比較安慰劑與阿司匹林合用雙嘧達(dá)莫的對(duì)照研究中，參與患者在術(shù)后7小時(shí)就開始服用藥物，術(shù)后1個(gè)月發(fā)現(xiàn)，抗血小板治療組患者的靜脈橋通暢率明顯高于安慰劑組，術(shù)后1年的分析仍顯示相似的結(jié)果。
迄今為止最大的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，阿司匹林方案組旁路血管的通暢率明顯高于安慰劑組，而1年后的分析報(bào)告顯示，包含阿司匹林方案組旁路血管閉塞率為15.8%，安慰劑組為22.6%。因此，術(shù)后早期給予阿司匹林持續(xù)1年可改善旁路血管60天和1年的通暢率。
（2）改善臨床轉(zhuǎn)歸
除了可以改善旁路血管通暢外，許多觀察性研究也發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以改善CABG后的臨床轉(zhuǎn)歸。一項(xiàng)對(duì)5022例CABG術(shù)后患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后48小時(shí)內(nèi)給予阿司匹林可使術(shù)后死亡率降低68%，心肌梗死、卒中、腎衰竭、和腸梗死的發(fā)生率分別降低了48%、50%、74%、62%；此外，研究也顯示術(shù)后48小時(shí)內(nèi)給予阿司匹林是安全的，并不會(huì)增加出血、胃炎、感染或傷口愈合不佳的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)CABG術(shù)后長(zhǎng)期服用阿司匹林的研究顯示，CABG術(shù)后持續(xù)服用阿司匹林4年以上可明顯提高生存率，而出院后未處方阿司匹林是預(yù)測(cè)4年死亡率的最強(qiáng)因素。
一項(xiàng)納入17項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析顯示，與安慰劑相比，阿司匹林可明顯降低靜脈橋閉塞，而合用雙嘧達(dá)莫并不能帶來額外獲益，中低劑量阿司匹林（100-325mg）的安全性和有效性高于大劑量阿司匹林（925mg），盡管未發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期給予阿司匹林額外獲益，但開始服用阿司匹林的理想時(shí)間為CABG術(shù)后6小時(shí)內(nèi)。
有關(guān)CABG后服用阿司匹林的劑量，有研究者根據(jù)研究的結(jié)果推薦中等劑量（300-325mg）阿司匹林，而不是低劑量（50-100mg）。既往的一些研究也顯示，由于CABG后對(duì)阿司匹林抗血小板作用的抵抗性，低劑量阿司匹林（100-200mg）在CABG后早期或不能有效抑制血小板功能。阿司匹林抵抗有可能對(duì)術(shù)后靜脈橋通暢造成不利影響。
2. P2Y12受體抑制劑
氯吡格雷是一種噻吩并吡啶類抗血小板藥物，它能不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷P2Y12受體，氯吡格雷可抑制血小板聚集達(dá)7-10天。與噻氯吡啶相比，噻吩并吡啶可改善旁路血管的通暢，氯吡格雷的效力是噻氯吡啶的7倍，并且不會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少和皮疹等副作用。此外，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可帶來更加強(qiáng)效的抗血小板作用，對(duì)冠心病患者的的獲益也非常明顯。
（1）術(shù)后使用氯吡格雷仍存在爭(zhēng)議
首次顯示氯吡格雷獲益的研究來自CURE研究和CREDO研究的亞組分析，參與者為接受CABG的非ST段抬高型ACS患者，研究顯示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組（14.5%）的主要終點(diǎn)發(fā)生率低于單一阿司匹林組（16.2%），但并未發(fā)現(xiàn)CABG后給予氯吡格雷有獲益。
對(duì)CABG后使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板研究中，有研究發(fā)現(xiàn)雙聯(lián)抗血小板可降低住院死亡率，但對(duì)缺血事件發(fā)生率并無明顯影響，而阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組的出血事件反而明顯降低；也有研究發(fā)現(xiàn)，盡管CABG術(shù)后服用氯吡格雷可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，但氯吡格雷并不能明顯降低心梗復(fù)發(fā)、心血管死亡、再次血運(yùn)重建的發(fā)生率。
迄今為止有4項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了氯吡格雷對(duì)體外循環(huán)下CABG后靜脈橋閉塞的影響。其中的一項(xiàng)非隨機(jī)試驗(yàn)顯示，單一氯吡格雷治療與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對(duì)術(shù)后1個(gè)月或1年旁路血管通暢的影響無明顯差異，隨后的一項(xiàng)部分盲法、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)也得出相似的結(jié)果。
而其它研究顯示，CABG術(shù)后早期使用氯吡格雷作為單一抗血小板藥物可能不夠，不同于阿司匹林，氯吡格雷在術(shù)后5天內(nèi)并不能明顯地抑制血小板聚集，直到CABG后9-28天才會(huì)出現(xiàn)明顯的抗血小板效應(yīng)。
然而，也有研究顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組3個(gè)月靜脈橋的通暢率明顯高于單一阿司匹林組，盡管兩組間總旁路血管的通暢率并無明顯區(qū)別。
一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究（CASCADE試驗(yàn)）顯示，與單一阿司匹林（162mg）組相比，氯吡格雷（75mg）聯(lián)合阿司匹林（162mg）并不能明顯改善CABG術(shù)后1年靜脈橋的內(nèi)膜增生，兩組間術(shù)后1年的靜脈橋通暢率和總旁路血管的通常率并無明顯差異。
雙聯(lián)抗血小板與單一抗血小板治療對(duì)靜脈橋影響的區(qū)別還存在爭(zhēng)議。部分Meta研究顯示，與單一阿司匹林相比，雙聯(lián)抗血小板可減少靜脈橋閉塞和30天的死亡率；而部分研究卻顯示雙聯(lián)抗血小板治療并不能改善旁路血管的通暢率。
盡管有研究認(rèn)為阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷可以改善術(shù)后靜脈橋的通暢，但這種作用似乎在非體外循環(huán)CABG后最明顯。此外，雙聯(lián)抗血小板明顯增加術(shù)后大出血的風(fēng)險(xiǎn)。
（2）普拉格雷和替格瑞洛
在術(shù)后是否使用氯吡格雷還存在爭(zhēng)議時(shí)，術(shù)后抑制血小板的治療選擇也越來越多。和氯吡格雷一樣，普拉格雷和替格瑞洛也屬于血小板二磷酸腺苷P2Y12受體，但起效更快、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，抑制血小板的作用也更強(qiáng)。
在TRITON-TIMI 38試驗(yàn)中，急性冠脈綜合征患者隨機(jī)接受阿司匹林和氯吡格雷或阿司匹林和普拉格雷，研究發(fā)現(xiàn)普拉格雷可明顯降低主要終點(diǎn)事件，但也增加了大出血的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)其中368例接受CABG的患者分析顯示，與氯吡格雷相比，普拉格雷可降低CABG后的死亡率，但也增加了術(shù)后的失血量。
對(duì)PLATO研究中1261例接受CABG的患者分析顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛明顯降低心血管死亡率，但不能降低1年主要終點(diǎn)事件
抗凝治療
在二十世紀(jì)八十年代常規(guī)使用阿司匹林之前、冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的早期，人們就認(rèn)識(shí)到CABG后需要藥物輔助來改善通暢，預(yù)防旁路血管血栓形成。1979年的首次試驗(yàn)顯示華法林并不能改善旁路血管通暢，但隨后的兩項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)華法林治療有部分獲益，但那時(shí)阿司匹林還未常規(guī)每日使用。
一項(xiàng)納入17項(xiàng)研究的Meta分析顯示，與安慰劑相比，阿司匹林和抗凝治療均可降低旁路血管閉塞，但單獨(dú)與阿司匹林相比，抗凝治療不能改善旁路血管通暢。
總的來說，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)并不支持華法林用于預(yù)防旁路血管閉塞或延緩靜脈橋疾病。當(dāng)CABG術(shù)后需要使用華法林時(shí)，阿司匹林通常小劑量給予（75-162mg），以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。盡管新型抗凝藥不斷出現(xiàn)，但這些藥物對(duì)CABG患者的有效性和安全性仍未明確。
抗血小板抗凝推薦
1. 圍手術(shù)期和CABG后6小時(shí)內(nèi)應(yīng)給予阿司匹林，81-325mg，每日一次。阿司匹林應(yīng)無限期給予，以降低旁路血管堵塞和心血管不良事件（I類，A級(jí)）；
2. 非體外循環(huán)CABG后給予阿司匹林（81-162mg，每日一次）和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療（I類，A級(jí)）；
3. 對(duì)于不耐受阿司匹林或?qū)Π⑺酒チ诌^敏的CABG患者，使用每日一次75mg氯吡格雷替代是合理的，可以無限期地服用（IIa類，C級(jí)）；
4. 對(duì)于急性冠脈綜合征患者，盡管缺少CABG人群的前瞻的數(shù)據(jù)，但CABG后給予阿司匹林和普拉格雷或替格瑞洛（首選氯吡格雷）聯(lián)合抗血小板治療是合理的（IIa類，B級(jí)）；
5. CABG后單一抗血小板治療時(shí)，為預(yù)防阿司匹林抵抗，可以考慮使用大劑量（325mg）的阿司匹林而不是低劑量（81mg），但相關(guān)獲益尚未明確（IIa類，A級(jí)）；
6. 對(duì)于近期無急性冠脈綜合征而行體外循環(huán)CABG的患者，可以考慮阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療1年，但獲益尚未明確（IIb類，A級(jí)）；
7. CABG后不需常規(guī)使用華法林，除非患者有其它的抗凝指征，如房顫、靜脈血栓栓塞癥或機(jī)械性瓣膜置換（III類，A級(jí)）；
8. CABG早期不應(yīng)常規(guī)使用替代華法林的抗凝藥物（達(dá)比加群、阿哌沙班和利伐沙班），這些藥物的安全性尚未完全明確（III類，C級(jí)）。
