臨床遺傳學(xué)家Hugh Rienhoff稱，9歲大的女兒Bea性格暴躁行為放肆，從生理上看其眼距過寬和上顎后部組織分裂，這些特征據(jù)估計很可能是遺傳疾病。Bea因無法承擔(dān)肌肉重量而佩戴支架以支撐纖細(xì)的大腿，令Rienhoff憂慮的是，目前健康狀況良好的她可能面臨嚴(yán)重的心臟疾病。
為了查明女兒的病情，Rienhoff（就職于加利福尼亞州的一家生物技術(shù)公司）多年來一直四處求醫(yī)卻無果，最終他選擇購買儀器自己研究女兒的遺傳基因，并成為“親自去做”生物研究的楷模以及用DNA技術(shù)診斷罕見疾病的開拓者。（Nature 449, 773–776; 2007）。
Gary Schroth是位于加利福尼亞州圣迭戈的Illumina公司的研發(fā)總監(jiān)，幫助Gary Schroth從基因序列中查找致病線索。他說：“對于個人而言，基因組學(xué)提供的信息最多也是查找孩子的致病基因。”
近10年來，Rienhoff 通過測序家庭所有成員的部分基因組發(fā)現(xiàn)了致病基因——轉(zhuǎn)化生長因子-β3（TGF-β3），其所在的通路控制著胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡，而參與該通路的相關(guān)基因發(fā)生突變后會引起馬凡氏綜合癥和Loeys–Dietz綜合癥（這兩種疾病的癥狀與Bea的類似）。一篇發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》（American Journal of Medical Genetics）的論文稱，TGF-β3突變或引起B(yǎng)ea的臨床表現(xiàn)，而之前并沒有將其關(guān)聯(lián)到任何疾病。
約翰斯•霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Rienhoff在此進(jìn)修遺傳學(xué)家）的臨床醫(yī)生Hal Dietz在2005年以共同研究者的身份發(fā)現(xiàn)了Loeys–Dietz綜合癥，他認(rèn)為，TGF-β3途徑與疾病的關(guān)聯(lián)是站得住腳的早期假說，因此并不驚訝于該途徑中致病基因的發(fā)現(xiàn)。
Bea求醫(yī)的經(jīng)歷
Rienhoff拜訪了許多醫(yī)學(xué)專家（如Dietz）以查明病因，曾在2005年將Bea送往約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院就診被斷定為馬凡氏綜合癥，該疾病類似于由TGF-β受體基因突變所致的Loeys–Dietz綜合癥（患者平均壽命為26歲，容易患上惡化的心血管并發(fā)癥），但是醫(yī)生對已知的致病基因進(jìn)行測序并未發(fā)現(xiàn)突變基因。
2008年，Illumina公司首席執(zhí)行官Jay Flatley為Rienhoff提供了一次測序Bea和家庭其他成員（父母和兩個兄弟）轉(zhuǎn)錄組的機會。經(jīng)過遺傳數(shù)據(jù)分析后，Rienhoff和合作者發(fā)現(xiàn)Bea繼承了父母有缺陷的CPNE1拷貝，這似乎是致病元兇。
但是問題依然存在，CPNE1基因并沒有明顯關(guān)聯(lián)到Bea疾病。對可用的公開基因組數(shù)據(jù)庫研究后發(fā)現(xiàn)CPNE1基因的突變頻率約是一千分之一，這意味著更多的人會患上和Bea一樣的病，而事實并非如此。
2009年，Rienhoff帶著不滿意的答案重回Illumina公司尋求更多幫助，對此該公司開發(fā)出外顯子組測序技術(shù)，用Rienhoff家庭作為測試組并最終發(fā)現(xiàn)TGF-β3出現(xiàn)單拷貝突變。在蛙卵細(xì)胞培養(yǎng)試驗中，TGF-β3缺陷基因生產(chǎn)一種降低TGF-β3途徑的無用蛋白，該機制將導(dǎo)致馬凡氏綜合癥和Loeys–Dietz綜合癥的出現(xiàn)。
