美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月14日，好萊塢知名女星、聯(lián)合國難民事務(wù)高級辦事處親善大使 安吉麗娜•朱莉（Angelina Jolie）在《紐約時(shí)報(bào)》（the New York Times）發(fā)表了一篇名為《My Medical Choice》的專欄文章，文章披露她已經(jīng)于4月27日接受了預(yù)防性的雙側(cè)乳腺手術(shù)，以降低罹癌風(fēng)險(xiǎn)。
朱莉?qū)懙?，自己之所以進(jìn)行這項(xiàng)手術(shù)，是因?yàn)樗谢蛉毕荩〝y帶BRCA1基因突變），罹患乳癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)較高。原因是她擔(dān)心自己有遺傳自母親的基因缺陷、罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高，此法以降低其患癌的風(fēng)險(xiǎn)。文章透露，朱莉的母親 Marcheline Bertrand 與癌癥作斗爭了近十年，并在56歲去世。她的醫(yī)生估計(jì)，她有87％的患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，50%的卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。她要主動將風(fēng)險(xiǎn)降到最低。手術(shù)后，她患乳腺癌的幾率從87％下降到5％以下。在文章中，她表示，“我的這個(gè)決定，絲毫不會削弱我的女人味”。
《我的醫(yī)療決定（My Medical Choice）》全文
我母親和癌癥抗?fàn)幗辏?6歲時(shí)逝世。她強(qiáng)撐著，一直撐到自己第一對雙胞胎外孫出世，撐到可以擁抱他們?nèi)霊?。但是，我其它的孩子卻再也不可能有機(jī)會見到外婆，再也不能知道外婆是怎樣的和藹可親。
我和孩子們經(jīng)常說起“媽咪的媽咪”，每當(dāng)這時(shí)候我發(fā)現(xiàn)我會試著向孩子們解釋把外婆帶走的疾病。他們則會問我，我會不會也被相同的病帶走？我總告訴他們說別擔(dān)心，可事實(shí)上，我自身攜帶了一種“錯(cuò)誤”的BRCA1基因，這種基因錯(cuò)誤極大地提高了我罹患乳腺癌和卵巢癌的可能。
我的醫(yī)生估算過，我有87％的幾率罹患乳腺癌，50％的幾率罹患卵巢癌。但是（攜帶這種基因）的婦女罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)有個(gè)體差異，并不相同。
只有一部分乳腺癌是因?yàn)檫z傳性基因缺陷造成，平均下來，攜帶BRCAI突變的女性有65％的可能罹患乳腺癌。
一旦我知道身處的現(xiàn)實(shí)狀況，我決定先發(fā)制人，把可能的風(fēng)險(xiǎn)降低至最小。我決定做一次預(yù)防性的雙側(cè)乳腺切除手術(shù)。因?yàn)槲业娜橄侔茁矢哂诼殉舶?，而且手術(shù)更為復(fù)雜，所以第一步我從胸部開始。
4月27日，我結(jié)束了為期三個(gè)月針對乳腺的外科手術(shù)治療。在這一時(shí)期，手術(shù)的事情對外秘而不宣，我同時(shí)也在繼續(xù)開展自己的工作。
但是，為了有更多婦女可以從我的經(jīng)歷中獲益，我現(xiàn)在要把這一切寫出來。時(shí)至今日，“癌癥”這個(gè)字眼依然讓人心生恐懼，催生無力?？墒墙裉煳覀兛梢酝ㄟ^血液篩查，判定你是否有很高概率罹患乳腺癌和卵巢癌，然后我們可以采取措施。
我自己的這一醫(yī)治過程始于2月2日，以一個(gè)叫做‘'Nipple Delay”手術(shù)開始。手術(shù)切除了乳頭后面的乳腺導(dǎo)管，然后額外建立通往這里的血循環(huán)。這會引起一些疼痛和很多瘀青，但是能更大可能的保住乳頭。
兩周以后，做了一次大型手術(shù)。切除了乳腺組織，然后用臨時(shí)填充物填補(bǔ)起來。手術(shù)持續(xù)了8個(gè)小時(shí)，等醒來的時(shí)候，你會發(fā)現(xiàn)胸上插滿了導(dǎo)管和擴(kuò)張器。這感覺就像是自己身在科幻電影里的一幕。不過，手術(shù)后幾天你就可以恢復(fù)正常的生活了。
9個(gè)星期以后，隨著用假體填充，重塑胸部，最后一個(gè)手術(shù)完成了。最近這幾年里，這種手術(shù)取得了許多進(jìn)展，結(jié)果堪稱驚艷。
我寫這篇文章是想告訴其他女性，決定去做雙側(cè)乳腺切除手術(shù)并不容易。但是這個(gè)決定卻是我非常樂意去的。因?yàn)槲椅磥眍净既橄侔┑膸茁蕪南惹暗?7％下降至不到5％。我現(xiàn)在可以讓孩子們別再擔(dān)心乳腺癌會奪走媽媽。
讓我寬慰的是，手術(shù)結(jié)束之后，孩子們不會看到任何讓他們不舒服的地方。他們會看見一道小疤痕，那就是全部了。除了它，一切都還是原來的那個(gè)媽咪，她和過去一模一樣。他們知道我愛他們，媽媽會為了盡可能久地陪伴在他們身邊而去做任何事情。就個(gè)人而言，我不覺得自己失去了任何女人味，我感覺我所做的堅(jiān)強(qiáng)選擇在哪一方面都沒有減少我的女性特質(zhì)。
我非常幸運(yùn)地?fù)碛幸晃话閭H：布拉德•皮特。他是那么的愛我，那么的支侍伐。所以，所有那些有女友或者太太將要經(jīng)歷這一切的男人，你們要知道自己在這個(gè)過程里非常重要。布拉德一直呆在我接受治療的 Pink Lotus Breast Center 醫(yī)院里，在手術(shù)過程的每一分鐘里他都在。我們努力找到可以彼此調(diào)笑的片刻時(shí)光，我們知道這是為了我們自己的家庭所做的正確的事情，這一切會把我們拉得更近。最后事實(shí)也正是如此。
對于那些讀到這篇文章的女性，我希望這篇文章能讓你知道：你有選擇。我想鼓勵每一位女性，特別是那些有乳腺癌和卵巢癌家族遺傳史的女性，你們應(yīng)該去尋找相關(guān)的資訊，和能夠幫助你們了解這種人生隱患的醫(yī)學(xué)專家。在充分了解的前提下，做出你自己的決定。
我得知現(xiàn)在有許多全方位醫(yī)療流派的醫(yī)生在為了手術(shù)替代治療方法而努力工作，我自己的調(diào)養(yǎng)方法也會在Pink Lotus Breast Center醫(yī)院的網(wǎng)站上定期刊載。我希望這些能哆幫助到其他女性。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，單是乳腺癌每年造成45萬8000人死亡，這些人大多數(shù)分布在中低收入國家。無論貧富和背景，不管她們在那里，我們必須提高優(yōu)先級以保證更多婦女能夠得到基因檢測和挽救生命的預(yù)防性治療。針對BRCA1和BRCA2的基因測試費(fèi)用在美國超過3000美金，這是無數(shù)女性現(xiàn)在獲得這一檢測的最大障礙。
我選擇公開我的私事是因?yàn)樘鄫D女根本不知道自己可能生活在癌癥的陰影之下。我希望她們也能和我一樣得到基因檢測的機(jī)會，如果她們中有人也有罹患癌癥的高風(fēng)險(xiǎn)，也能夠知道自己擁有選擇。
生命總是伴隨無數(shù)挑戰(zhàn)，唯有那些我們可以承擔(dān)和掌控的挑戰(zhàn)，才不會讓我們心生恐懼。
——安吉麗娜．茱莉
乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2介紹
乳腺癌是發(fā)達(dá)國家婦女最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)估計(jì)2007年全球有130萬乳腺癌新發(fā)患者，有超過46萬的患者死于乳腺癌。中國近年來乳腺癌發(fā)病率高居女性惡性腫瘤的首位，并以3%以上的速度逐年遞增，保守估計(jì)全國每年有4萬多婦女死于此病。但其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，主要?dú)w納為遺傳易感性、內(nèi)分泌失調(diào)、通過哺乳傳染病毒顆粒等。研究者認(rèn)為大約5%的乳腺癌是由于基因突變引起的，其中腫瘤抑制基因BRCA1和BRCA2與乳腺癌發(fā)病的關(guān)系較為密切，研究證實(shí)，BRCA1突變者40歲以前發(fā)生乳腺癌的概率高達(dá)19％。BRCA1基因在不同地區(qū)和種族中的突變不盡相同。
1995年，科學(xué)家首次克隆乳腺癌和卵巢癌敏感基因BRCA1和BRCA2。這兩個(gè)基因能編碼具有多重功能的蛋白，其突變表型往往具有誘發(fā)乳腺癌和卵巢癌的趨向。目前所知BRCA1和BRCA2與同源重組、DNA損傷修復(fù)、胚胎生長、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等均有關(guān)。其中，尤以兩者在DNA損傷修復(fù)、同源重組和轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的功能最為顯著和重要，因?yàn)檫@些功能的確定將有助于探討和闡明BRCA1和BRCA2的腫瘤抑制功能及其機(jī)理，這正是近年來癌癥學(xué)家致力于研究BRCA1和BRCA2的目的所在。
BRCA1定位于人類17號染色體q21。以常染色體顯性遺傳方式遺傳，并有很高的外顯率。自1990年Hall等發(fā)現(xiàn)與家族性乳腺癌相關(guān)，1994年被Miki等人用定位克隆技術(shù)成功克隆和分離后，國內(nèi)外學(xué)者對其進(jìn)行了廣泛而深入的研究。BRCA1長約100 kb，含24個(gè)外顯子。其基因產(chǎn)物是1863個(gè)氨基酸所構(gòu)成的磷酸化蛋白質(zhì)，相對分子量約200000。
BRCA1是調(diào)控G/M期關(guān)鍵點(diǎn)的調(diào)控因子，是激活Chkl激酶所必需的，而后者對DNA損傷時(shí)誘導(dǎo)G/M 期阻滯起重要作用。同時(shí)，BRCA1 還控制了Cdc25C和Cdc2/Cyclin B1激酶蛋白的表達(dá)、磷酸化以及胞內(nèi)定位的調(diào)節(jié)，這兩種蛋白對細(xì)胞周期過程中G/M期的順利進(jìn)行起重要作用。BRCA1在有絲分裂期定位于中心體，并且與中心體的重要組成成分γ-微管蛋白相互作用。p53也能反過來抑制BRCA1的表達(dá)，借此達(dá)到穩(wěn)定自身的作用。野生型的BRCA1還能誘導(dǎo)凋亡并且抑制雌激素依賴性轉(zhuǎn)錄通路，該通路與乳腺上皮細(xì)胞增生有關(guān),基因突變后抑制作用減弱而致病。此外野生型的BRCA1還能調(diào)節(jié)前列腺素的活性。
BRCA2基因在1994年由Wooster等發(fā)現(xiàn)，定位于13號染色體q12。全基因組DNA長約70kb，其中編碼區(qū)含有10987bp，且富含AT（約64％），其基因序列與BRCA1無明顯關(guān)系。BRCA2由27個(gè)外顯子組成，其中第11個(gè)外顯子長約4932bp，mRNA長約10.2kb，編碼的BRCA2蛋白含3418個(gè)氨基酸。
正常BRCA2蛋白位于細(xì)胞核內(nèi),參與DNA 的修復(fù)。在細(xì)胞周期的擴(kuò)增期的表達(dá)方式和BRCA1相似,即在靜止期的細(xì)胞中檢測不到該基因的轉(zhuǎn)錄。在快速增殖的細(xì)胞中BRCA2 mRNA的表達(dá)明顯增多，且表現(xiàn)出細(xì)胞周期依賴性，在G0期和G1早期是低的,在G1/S期分界時(shí)達(dá)到高峰。這些結(jié)果表明BRCA2對于細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)有著重要作用。許多研究表明：BRCA2蛋白與遺傳性乳腺癌、卵巢癌及范康尼氏貧血癥的發(fā)生具有密切關(guān)系，猜測其與雙鏈DNA損傷修復(fù)有關(guān)，但具體作用模式與機(jī)制仍不清楚。
目前， BRCA1、BRCA2與乳腺癌之間的密切關(guān)系已經(jīng)受到越來越廣泛的重視,研究也日趨深入。BRCA1、BRCA2與家族遺傳性乳腺癌的高度相關(guān)性已經(jīng)毋庸置疑。通過對BRCA1的檢測，可以反映乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，也可篩檢出乳腺癌、卵巢癌及其他相關(guān)惡性腫瘤的高危人群，利于該類疾病的早期診斷治療。雖然BRCA2抑癌作用的具體機(jī)制、途徑尚未明了，但是通過對BRCA2檢測，可以早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌及其他幾種惡性腫瘤，如前列腺癌、卵巢癌等，并可選擇合理有效的治療方案。
研究還表明，或可通過檢測上述兩種基因突變，進(jìn)行預(yù)防性的外科手術(shù)或化學(xué)藥物預(yù)防。并且，據(jù)最新報(bào)道（Lancet 2010;376:235-244），一種新型的口服多聚ADP核糖聚合酶olaparib能誘導(dǎo)BRCA缺陷的細(xì)胞合成致死，可用于BRCA1或BRCA2突變的晚期乳腺癌女性，最常見的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件為疲乏、惡心、嘔吐和貧血。而低劑量組最常見惡心和疲乏。該研究為BRCA缺陷的乳腺癌的個(gè)性化治療提供了依據(jù)。
