量身定做來治病——個體化用藥
時間：2013-09-02 10:09:52 來源：大眾科學文章 點擊：
如今“個性化定制”成為了時代的新寵。從服飾家居到電子產(chǎn)品，彰顯個性已經(jīng)作為一種時尚的標志引領著人們生活的方方面面。于是，服務于大眾健康的藥品也不甘落后，這就引發(fā)了個體化用藥的研究。但這可不是在趕時髦，而是為了更好地治病救人。
1998年美國基因泰克公司推出了治療乳腺癌的新藥“赫賽汀”，標志著個性化用藥時代的來臨。這種藥物專門針對具有某種遺傳特征的患者設計。如果幾個乳腺癌患者不加選擇都用了赫賽汀，很可能有人病情立刻好轉，其他人卻收效甚微甚至產(chǎn)生毒副反應。為了提高藥物療效并降低毒副作用，首先就要關注這些無處不在的個體差異。
人和人之間的差異怎么就這么大呢？這個問題就比較復雜了，生理、病理、遺傳和環(huán)境等因素都有影響，并且這些因素之間還會互相聯(lián)系，盤根錯節(jié)，共同決定了藥物反應個體差異的復雜性。不過不要緊，我們逐個來分解。生理因素包括了患者的身高、體重、性別、年齡；病理因素是指有無合并癥，患者的器官功能、病程等；而環(huán)境因素則包括了食物種類、是否吸煙以及是否正在服用其它藥物。這三種因素對于醫(yī)務人員來說都是一目了然或一問便知，然而患者的遺傳特征就需要通過更加前沿的技術才能獲得。其中，人類基因組計劃就是揭示人類遺傳信息的一枚重磅炸彈。
說到這項具有劃時代意義的工程，你一定不會覺得陌生。人類基因組一共有大約30億對堿基，編碼了20000-25000個不同的基因。研究人員通過測序，將這些基因的序列繪制成一張龐大的圖譜。這張圖譜就像一份說明書，顯示著一個人與生俱來的特質。被測序的基因來自不同的捐贈人，而每個人都擁有獨一無二的基因序列。這些基因序列的不同就是造成藥物反應個體差異的重要原因之一。基因組序列差異有好幾種，其中最常見和最普遍的一種叫做單核苷酸多態(tài)性（SNP），也就是1個堿基之間的差異。人與人的基因序列約有0.1%的不同，這樣計算下來30億對堿基中大約有300萬個SNP。搞清楚各種SNP和藥物反應之間的關系之后，人們就可以檢測患者的SNP并以此為據(jù)選取藥物的種類和劑量。
聽起來好像有點深奧，實際上通過檢測相關基因來指導個體化用藥的方式已經(jīng)進入了臨床研究階段。例如開篇提到的藥物赫賽汀只對約20%患有乳腺癌的女性有效，這些患者的共同之處在于她們腫瘤細胞內HER2基因的表達水平非常高，這部分人就非常適合選用這種藥；反之如果沒有HER2的高表達，用了赫賽汀不僅會浪費大量金錢，而且耽誤了治療。另外一個類似的例子是易瑞莎和特羅凱，這是兩種用于治療非小細胞肺癌的新藥。它們對表皮生長因子受體（EGFR）基因的酪氨酸激酶（TK）區(qū)域存在突變的患者來說是療效最好的藥物，然而這些病人在所有非小細胞肺癌患者中只占10％-20％。通過檢測EGFR基因的突變找出這部分患者之后，就可以有針對性地開藥了。此外，抗癲癇藥卡馬西平可能導致皮膚和粘膜壞死等嚴重的不良反應，這與HLA-B*1502基因的突變有著密切的聯(lián)系。這個基因變異在歐美人中很少，而在亞洲人尤其是中國的漢族人發(fā)生率比較高。醫(yī)生開藥之前可以先檢測一下這個基因，如果沒有突變就可以安全用藥了。
除了選擇合適的藥物以外，為每個患者選取適當?shù)挠盟巹┝恳彩且婚T學問。傳統(tǒng)的方法是通過體重、體表面積、患者年齡等參數(shù)計算和調整用藥劑量，但由于影響因素眾多，根據(jù)經(jīng)驗計算出來的用量并不總是可靠。這樣就必須在用藥以后再根據(jù)病人的生理指標酌情增減。如果是降血壓、降血糖的藥物，就比較容易觀察藥效并隨時調整劑量；可要是遇上了效果不那么立竿見影的藥，那該如何判斷用的藥量是多了還是少了呢？
幸好對于大部分藥物來講，指示藥效強度有一個很好的風向標，那就是藥物在血液中的濃度，稱為血藥濃度。通過監(jiān)測血藥濃度來制定合理的用藥方案，臨床上叫做“治療藥物監(jiān)測”（TDM）。考慮到成本問題，TDM只需要用于一些特殊情況，比如藥物的有效血藥濃度范圍窄、容易達到中毒濃度，或者不符合一般分布代謝規(guī)律等等。例如，華法林是一種臨床應用非常廣泛的抗凝藥，用來預防和治療血栓栓塞性疾病。但它不盡人意之處在于最佳的血藥濃度范圍窄并且個體差異大。換句話說，就是服用少了達不到抗凝效果，多了又容易引起出血等并發(fā)癥，而且同樣的劑量給不同人服用以后藥效各不相同難以掌握。這時臨床藥師就要使用精密儀器測定華法林的血藥濃度，并參考病人血樣的凝固時間來調整給藥方案?，F(xiàn)在越來越多的藥物的有效血藥濃度范圍和中毒濃度被相繼確定，這大大便利了TDM在臨床上的應用。
個體化的基因檢測不僅能指導用藥，還能幫助診斷甚至預測疾病的發(fā)生。在B細胞淋巴瘤的診斷中，研究人員用基因芯片在患者體內檢測到了一些異常表達的基因，并據(jù)此把這種疾病分成了兩個亞型。在準確診斷的基礎上，醫(yī)生就可以為他們制定不同的治療方案。此外，一些疾病的發(fā)生和某個特定基因的變異密切相關。通過基因檢測，就可以在病情還沒有出現(xiàn)的時候預見到一個人的患病傾向，這樣就可以做到早期預防，并在第一時間發(fā)現(xiàn)病情的苗頭加以遏止。
醫(yī)療不僅僅是醫(yī)生和患者的事。在醫(yī)院之外，個體化用藥的沖擊波也在影響著制藥企業(yè)和衛(wèi)生部門的決策。對藥企來說這應該是個振奮人心的好消息。一些藥物由于存在特異性副作用被停止銷售，而有了個體化用藥作為補充，不良反應幾率將會大大降低，這些藥就有希望重新回到市場上造福適合它的病人們。此外，一些藥物原本看上去對大多數(shù)患者療效欠佳，但個體化用藥的策略會幫助它找到適合的那一小部分人，從而藥到病除，得以上市。這些策略都有助于減輕藥企的法律和經(jīng)濟負擔。和其它新生的生物醫(yī)藥技術一樣，個性化用藥也存在著倫理、道德和法律的問題, 例如如何保證個人遺傳信息的私密性、避免醫(yī)療歧視，如何培訓醫(yī)護人員等等。所有這些都離不開規(guī)范的管理。制定相應的政策法規(guī)，實現(xiàn)行業(yè)的規(guī)范化可能是一個漫長復雜的過程。為了開出一張舉世無雙、惟君獨享的藥方，讓我們期待著各方人員的共同努力。
1998年美國基因泰克公司推出了治療乳腺癌的新藥“赫賽汀”，標志著個性化用藥時代的來臨。這種藥物專門針對具有某種遺傳特征的患者設計。如果幾個乳腺癌患者不加選擇都用了赫賽汀，很可能有人病情立刻好轉，其他人卻收效甚微甚至產(chǎn)生毒副反應。為了提高藥物療效并降低毒副作用，首先就要關注這些無處不在的個體差異。
人和人之間的差異怎么就這么大呢？這個問題就比較復雜了，生理、病理、遺傳和環(huán)境等因素都有影響，并且這些因素之間還會互相聯(lián)系，盤根錯節(jié)，共同決定了藥物反應個體差異的復雜性。不過不要緊，我們逐個來分解。生理因素包括了患者的身高、體重、性別、年齡；病理因素是指有無合并癥，患者的器官功能、病程等；而環(huán)境因素則包括了食物種類、是否吸煙以及是否正在服用其它藥物。這三種因素對于醫(yī)務人員來說都是一目了然或一問便知，然而患者的遺傳特征就需要通過更加前沿的技術才能獲得。其中，人類基因組計劃就是揭示人類遺傳信息的一枚重磅炸彈。
說到這項具有劃時代意義的工程，你一定不會覺得陌生。人類基因組一共有大約30億對堿基，編碼了20000-25000個不同的基因。研究人員通過測序，將這些基因的序列繪制成一張龐大的圖譜。這張圖譜就像一份說明書，顯示著一個人與生俱來的特質。被測序的基因來自不同的捐贈人，而每個人都擁有獨一無二的基因序列。這些基因序列的不同就是造成藥物反應個體差異的重要原因之一。基因組序列差異有好幾種，其中最常見和最普遍的一種叫做單核苷酸多態(tài)性（SNP），也就是1個堿基之間的差異。人與人的基因序列約有0.1%的不同，這樣計算下來30億對堿基中大約有300萬個SNP。搞清楚各種SNP和藥物反應之間的關系之后，人們就可以檢測患者的SNP并以此為據(jù)選取藥物的種類和劑量。
聽起來好像有點深奧，實際上通過檢測相關基因來指導個體化用藥的方式已經(jīng)進入了臨床研究階段。例如開篇提到的藥物赫賽汀只對約20%患有乳腺癌的女性有效，這些患者的共同之處在于她們腫瘤細胞內HER2基因的表達水平非常高，這部分人就非常適合選用這種藥；反之如果沒有HER2的高表達，用了赫賽汀不僅會浪費大量金錢，而且耽誤了治療。另外一個類似的例子是易瑞莎和特羅凱，這是兩種用于治療非小細胞肺癌的新藥。它們對表皮生長因子受體（EGFR）基因的酪氨酸激酶（TK）區(qū)域存在突變的患者來說是療效最好的藥物，然而這些病人在所有非小細胞肺癌患者中只占10％-20％。通過檢測EGFR基因的突變找出這部分患者之后，就可以有針對性地開藥了。此外，抗癲癇藥卡馬西平可能導致皮膚和粘膜壞死等嚴重的不良反應，這與HLA-B*1502基因的突變有著密切的聯(lián)系。這個基因變異在歐美人中很少，而在亞洲人尤其是中國的漢族人發(fā)生率比較高。醫(yī)生開藥之前可以先檢測一下這個基因，如果沒有突變就可以安全用藥了。
除了選擇合適的藥物以外，為每個患者選取適當?shù)挠盟巹┝恳彩且婚T學問。傳統(tǒng)的方法是通過體重、體表面積、患者年齡等參數(shù)計算和調整用藥劑量，但由于影響因素眾多，根據(jù)經(jīng)驗計算出來的用量并不總是可靠。這樣就必須在用藥以后再根據(jù)病人的生理指標酌情增減。如果是降血壓、降血糖的藥物，就比較容易觀察藥效并隨時調整劑量；可要是遇上了效果不那么立竿見影的藥，那該如何判斷用的藥量是多了還是少了呢？
幸好對于大部分藥物來講，指示藥效強度有一個很好的風向標，那就是藥物在血液中的濃度，稱為血藥濃度。通過監(jiān)測血藥濃度來制定合理的用藥方案，臨床上叫做“治療藥物監(jiān)測”（TDM）。考慮到成本問題，TDM只需要用于一些特殊情況，比如藥物的有效血藥濃度范圍窄、容易達到中毒濃度，或者不符合一般分布代謝規(guī)律等等。例如，華法林是一種臨床應用非常廣泛的抗凝藥，用來預防和治療血栓栓塞性疾病。但它不盡人意之處在于最佳的血藥濃度范圍窄并且個體差異大。換句話說，就是服用少了達不到抗凝效果，多了又容易引起出血等并發(fā)癥，而且同樣的劑量給不同人服用以后藥效各不相同難以掌握。這時臨床藥師就要使用精密儀器測定華法林的血藥濃度，并參考病人血樣的凝固時間來調整給藥方案?，F(xiàn)在越來越多的藥物的有效血藥濃度范圍和中毒濃度被相繼確定，這大大便利了TDM在臨床上的應用。
個體化的基因檢測不僅能指導用藥，還能幫助診斷甚至預測疾病的發(fā)生。在B細胞淋巴瘤的診斷中，研究人員用基因芯片在患者體內檢測到了一些異常表達的基因，并據(jù)此把這種疾病分成了兩個亞型。在準確診斷的基礎上，醫(yī)生就可以為他們制定不同的治療方案。此外，一些疾病的發(fā)生和某個特定基因的變異密切相關。通過基因檢測，就可以在病情還沒有出現(xiàn)的時候預見到一個人的患病傾向，這樣就可以做到早期預防，并在第一時間發(fā)現(xiàn)病情的苗頭加以遏止。
醫(yī)療不僅僅是醫(yī)生和患者的事。在醫(yī)院之外，個體化用藥的沖擊波也在影響著制藥企業(yè)和衛(wèi)生部門的決策。對藥企來說這應該是個振奮人心的好消息。一些藥物由于存在特異性副作用被停止銷售，而有了個體化用藥作為補充，不良反應幾率將會大大降低，這些藥就有希望重新回到市場上造福適合它的病人們。此外，一些藥物原本看上去對大多數(shù)患者療效欠佳，但個體化用藥的策略會幫助它找到適合的那一小部分人，從而藥到病除，得以上市。這些策略都有助于減輕藥企的法律和經(jīng)濟負擔。和其它新生的生物醫(yī)藥技術一樣，個性化用藥也存在著倫理、道德和法律的問題, 例如如何保證個人遺傳信息的私密性、避免醫(yī)療歧視，如何培訓醫(yī)護人員等等。所有這些都離不開規(guī)范的管理。制定相應的政策法規(guī)，實現(xiàn)行業(yè)的規(guī)范化可能是一個漫長復雜的過程。為了開出一張舉世無雙、惟君獨享的藥方，讓我們期待著各方人員的共同努力。
