圖1. 平均國際標準化比值（INR）和治療INR范圍內(nèi)的時間百分比
圖2. 達到治療INR時間和達到穩(wěn)定華法林劑量時間的Kaplan-Meier散點圖
研究要點：
- 由于患者個體差異，治療起始時很難預(yù)測一定劑量華法林的抗凝水平。
- 患者對華法林每日需求劑量的個體差異中，50%由CYP2C9和VKORC1兩種基因的多態(tài)性以及年齡和體表面積造成。
- 本項研究旨在比較基因型指導(dǎo)的華法林劑量與標準臨床護理劑量對抗凝控制的影響，主要結(jié)局為華法林治療起始后12周中，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）位于治療范圍2.0-3.0之間時間百分比。
- 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基因型指導(dǎo)組主要結(jié)局優(yōu)于標準劑量組，過度抗凝發(fā)生率也較低。
治療起始時，很難預(yù)測一定劑量華法林的抗凝水平，而患者對華法林每日需求劑量的個體差異中50%由CYP2C9和VKORC1兩種基因的多態(tài)性以及年齡和體表面積造成。因此，研究人員在剛開始華法林治療的患者中開展了一項前瞻性研究，比較按基因型確定劑量與標準劑量對抗凝水平的影響。研究發(fā)現(xiàn)，基因型指導(dǎo)組的主要結(jié)局優(yōu)于標準劑量組，研究結(jié)果于2013年11月19日發(fā)表于NEJM。
本次研究為一項多中心隨機對照試驗，共招募455名房顫或靜脈血栓患者，進行床邊檢測鑒定CYP2C9*2、CYP2C9*3和VKORC1（-1639G→A）三種基因型。基因型指導(dǎo)組利用基于藥物基因組學(xué)的算法計算前5日的華法林劑量，而對照組（標準劑量）組接受3日的負荷劑量治療。治療初始階段之后，所有患者按常規(guī)臨床實踐進行治療。研究主要結(jié)局為，華法林治療起始后12周中，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）位于治療范圍2.0-3.0之間時間百分比。
所有455名患者中，227名隨機分配至基因型指導(dǎo)劑量組，另228名分配至對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基因型指導(dǎo)劑量組中，INR處于治療范圍內(nèi)的時間百分比為67.4%，而對照組中為60.3%?；蛐椭笇?dǎo)的劑量組中過度抗凝的發(fā)生率顯著較低（INR ≥4.0）。到達治療INR的中位時間在基因型指導(dǎo)的劑量組中為21天，而在對照組中為29天。
本次研究發(fā)現(xiàn)，在開始華法林治療時，在維持治療INR范圍和防止過度抗凝方面，基于藥物基因組學(xué)的劑量優(yōu)于臨床標準劑量，但該劑量算法能否轉(zhuǎn)化為臨床受益尚不明確。
研究背景：
已有研究證明華法林對血栓栓塞疾病治療有效，但治療指數(shù)較為狹窄，患者每日需要的劑量個體差異較大，這種差別可能會導(dǎo)致抗凝作用不足。國際標準化比值（INR）升高至治療范圍以上意味著患者有出血傾向，這是患者入院治療的常見原因之一。
患者對華法林每日需求劑量的個體差異中，50%由CYP2C9和VKORC1兩種基因的多態(tài)性以及年齡和體表面積造成。在有數(shù)據(jù)顯示了這些基因多態(tài)性的重要性后，食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）對華法林的標簽進行了改動，納入如下聲明：“患者的CYP2C9和VKORC1基因型信息可輔助華法林最佳起始劑量的選擇”。然而，臨床實踐指南并不推薦在開具華法林處方前進行基因型鑒定，因為目前還沒有足夠的隨機臨床試驗數(shù)據(jù)支持，該做法也尚未進入常規(guī)臨床實踐。
不少前瞻性研究和隨機對照試驗未能發(fā)現(xiàn)基因型鑒定對抗凝控制有任何改善作用。這些研究的不足之處包括樣本量、劑量算法以及基因型檢測策略。盡管近期有一項研究顯示，基因型指導(dǎo)的給藥劑量對抗凝控制的效果較為優(yōu)越，但這一結(jié)果是根據(jù)與非隨機化的真實世界平行對照組的對比得出的。為了填補這一研究證據(jù)的缺口，本次研究作為歐盟遺傳藥物學(xué)和抗凝治療（EU-PACT）聯(lián)合研究的一部分，進行了一項隨機化對照試驗，比較基因型指導(dǎo)的華法林劑量與標準臨床護理劑量對抗凝控制的影響。
