人類基因組的單核苷酸多態(tài)性會影響患者對干擾素的應答情況。然而，如果患者存在肝硬化的話，那么其對治療的應答率會降低。在治療過程之中會發(fā)生很多不良反應，因此很多患者不能耐受Peg-干擾素和利巴韋林。第一代NS3/4A蛋白酶抑制劑Telaprevir和Boceprevir能改善初治和既往接受過治療的基因型-1丙肝患者對治療的應答率。然而，這些藥物在應用方面也比較復雜，并且和Peg-干擾素以及利巴韋林聯(lián)合應用時會產(chǎn)生額外的不良反應。
為了規(guī)避干擾素所帶來的不良影響，研究者開始研發(fā)有直接抗病毒作用的藥物。HCV RNA聚合酶會將單三磷酸核糖核蛋白添加到新生的RNA鏈的3端。在HCV所有的基因型中，HCV NS5B多聚酶具有65%的同源性，因此聚合酶成為了泛基因型的抗病毒作用靶點。數(shù)個選擇性針對HCV NS5B RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑提示其具有有效的體外和體內(nèi)抗HCV活性。Sofosbuvir是一種單一非對映體，來自于2'-脫氧-2'-氟- 2'-C-甲基尿嘧啶核苷前體藥。其氨基磷酸酯部分能改善生物利用率以及促進核苷酸向肝細胞內(nèi)轉運以產(chǎn)生高濃度的尿酸三磷酸核苷，而后者是有活性的聚合酶抑制劑。
在《柳葉刀》雜志上，Kris Kowdley和其同事評估了在既往沒有接受過治療的丙肝患者中聯(lián)合應用sofosbuvir、Peg干擾素和利巴韋林的療效和安全性。該研究為開放式標簽的2期臨床研究，該研究的受試者被隨機分為3組，組A的治療方案為sofosbuvir聯(lián)合Peg干擾素和利巴韋林，療程為12周，組A的受試者為52人；組B的治療方案為sofosbuvir聯(lián)合Peg干擾素和利巴韋林，療程為24周，受試者為125人；組C（受試者人數(shù)155人）的治療方案為sofosbuvir聯(lián)合Peg干擾素和利巴韋林，療程為12周；在經(jīng)過12周的治療后，組C的受試者又被分為2組，組C1為75人，在12周后僅接受sofosbuvir治療，組C2為75人，在12周后接受sofosbuvir聯(lián)合利巴韋林治療。研究者將基因型為4和6的丙肝患者也同時納入了組B。意向治療分析提示，在第24周時，各組的SVR率如下：組A中為89%（46人）、組B為89%（97人）、組C為87%（135人）。在這些患者中，三聯(lián)治療方案在12周的有效率與在24周時一致。在94-98%的患者中出現(xiàn)快速病毒學應答，因此，無需為了達到病毒學應答而調(diào)整治療的持續(xù)時間。當就亞型1a和1b進行比較時，研究者未發(fā)現(xiàn)應答率存在明顯差異。治療所帶來的不良反應主要是由于Peg-干擾素和利巴韋林所造成的，表現(xiàn)為貧血和嗜中性粒細胞減少。一些患者由于血紅蛋白濃度小于100g/L而需要減低利巴韋林的劑量。由于在研究中并沒有設定sofosbuvir單藥對照組（治療方案中不包括干擾素），所以很難確定sofosbuvir所帶來的不良反應。在組B的125名患者中，有18人（14%）由于上述不良反應而中斷治療
那么這一研究存在什么不足呢？首先入組的患者平均年齡較大。并且研究者排除了肝硬化的患者和既往雖然接受過干擾素治療但對治療并無反應的患者。上述兩類情況的患者本身對干擾素的反應率很低，可能由于患者對干擾素的反應減弱、或對干擾素先天無應答、也可能是年齡，或是病毒準種的復雜性、肝臟組織結構異常以及血管分流。
在該研究中，患者對治療的反應率比應用第一代蛋白酶抑制劑患者的反應率高，并且治療方案更簡單、療程更短，但遺憾的是，在該研究中沒有設立接受Peg干擾素、利巴韋林和第一代蛋白酶抑制劑的對照組。并且，研究者也沒有設立僅應用Sofosbuvir和利巴韋林而不應用干擾素的對照組。近期的一個研究的結果提示——在既往沒有接受過治療的基因型1的HCV患者中，應用Sofosbuvir和利巴韋林進行治療也能夠取得較高的SVR，因此，雖然無干擾素療法可能會造成治療時間的延長，但我們?nèi)孕枰_定在哪些患者中可以采用無干擾素方案進行治療。在該研究中，研究者通過基因型4和6的患者對治療的應答情況，指出24周的方案對這些患者也有效，但是還需要進一步的研究來證實該結論。
HCV聚合酶Ser282Thr突變會導致對2′-C-甲基核苷耐藥。在該研究中，對人群的測序并未發(fā)現(xiàn)耐藥的產(chǎn)生，提示可確保防止對復合物耐藥的發(fā)生。有1-4%的患者出現(xiàn)復發(fā)。目前我們還不確定IL28b單倍型是否會影響患者對治療的反應率，但在不具有IL28B CC單倍型的患者中，幾乎沒有出現(xiàn)復發(fā)。為什么有些患者會出現(xiàn)復發(fā)目前還不得而知，但是疾病復發(fā)產(chǎn)生的原因是野生型病毒的存在而不是對藥物產(chǎn)生耐藥性病毒的存在，這提示藥物未能清除存在于肝臟內(nèi)或一些隱匿部位的病毒。研究者也發(fā)現(xiàn)，肝細胞內(nèi)三磷酸的濃度較外周血單核細胞內(nèi)的濃度為高。
這些結果對于丙肝的治療方案存在何種意義呢？雖然目前還有一些問題還無法解答，但是在研究中所觀察到的對治療的反應率是之前未曾觀察到的。同時，該研究也提醒我們要注意直接抗病毒藥物（所謂的干擾素備用方案）所帶來的額外療效。數(shù)個其他的同類藥物在與干擾素和利巴韋林聯(lián)合應用時，有著同樣高的治愈率。如Simeprevir（蛋白酶抑制劑）聯(lián)合Peg干擾素和利巴韋林。又如在基因型1和4的患者中，應用faldaprevir（蛋白酶抑制劑）、MK5172（蛋白酶抑制劑）和Daclatasvir（NS5A抑制劑）同樣有較高的治愈率。也有研究證實了與Peg干擾素-α相比，Peg干擾素-λ同樣有效，并且后者的血液學毒性反應更低。
這些數(shù)據(jù)支持可將Sofosbuvir和其他具有直接抗病毒作用的藥物用于治療基因型1的丙肝患者。同時，研究者也在研發(fā)新的無干擾素聯(lián)合治療方案以克服干擾素本身所固有的局限性。在治療丙肝的道路上，我們正處在一個十字路口。對于很多患者而言，不包含干擾素在內(nèi)的方案將成為可行的治療選擇。然而，鑒于短期應用干擾素和直接抗病毒藥物能獲得較高的SVR，那么在可以耐受干擾素治療的患者中是否也可以應用上述方案？或是干擾素本身的不足會阻止患者接受干擾素治療？對于既往對干擾素治療無反應的患者而言，上述方案的效果如何？對合并肝硬化的丙肝患者而言，該方案的療效又如何？在《柳葉刀傳染病學》雜志上，Eric Lawitz和其同事發(fā)表了相關研究結果，他們的研究方案在基因型1、2和3的丙肝患者中，具有較高的治療反應率。在Lawitz等的研究中所選擇的治療方案為Sofosbuvir、Peg干擾素和利巴韋林，療程為12周，他們發(fā)現(xiàn)在25名感染基因型為2或3的患者中，92%實現(xiàn)SVR。然而，我們還需要比較下述問題——如12周方案和24周方案對治療效果的影響，或是Sofosbuvir聯(lián)合NS5a抑制劑如Daclatasvir對于療效的影響。但是當探討無干擾素方案對基因型2和3的丙肝患者治療應答率的影響時，則不具有可比性。
我們需要認識到，Sofosbuvir和其他直接抗病毒藥物并不是作為干擾素的輔助制劑而被研發(fā)的。我們將繼續(xù)尋找新的有效的無干擾素方案。目前很多正在進行的3期臨床研究正是針對無干擾素方案，這些研究將證實在不同疾病分期的丙肝患者中，干擾素備用方案和無干擾素方案對治療效果的影響。針對丙肝的治療是疾病控制的一部分：我們需要“升級”無干擾素方案。理想的情況是，在不增加治療成本的情況下擴大治療。
文章編譯自：Hepatitis C treatment: interferon free or interferon freer?
