臨床醫(yī)生在腫瘤治療中發(fā)現(xiàn)，人體腫瘤千差萬別，即使是同一個部位的腫瘤，治療效果和方法也應(yīng)因人而異，這種因人、因病而采取的不同疾病治療方法稱為“個體化治療”。如今，化療用藥是對抗腫瘤的主要“武器”，在臨床治療中約占70%。因此，在化療用藥前進行相關(guān)基因的檢測，對提高化療藥物的敏感性，選用對個體毒副作用低的藥物來治療癌癥具有關(guān)鍵意義。
伊立替康藥具有較為廣譜的抗腫瘤活性，廣泛用于胃癌、結(jié)直腸癌等實體瘤的化療。而該藥的主要不良反應(yīng)為胃腸道的反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀比較常見。
伊立替康的作用機制
伊立替康是喜樹堿類前藥，在體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶代謝為活性物質(zhì)SN-38。SN-38通過與DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ（介導(dǎo)DNA雙鏈解旋）和DNA形成三聯(lián)復(fù)合物，引起腫瘤細胞DNA損傷，干擾其轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，發(fā)揮殺傷腫瘤活性。
伊立替康在體內(nèi)的活性物質(zhì)SN-38主要在UGT1A1的催化下滅活，生成無活性的SN-38G，從而保護細胞免受伊立替康的毒性。
藥物不良反應(yīng)是目前限制伊立替康臨床應(yīng)用的主要問題
伊立替康化療過程中毒副反應(yīng)發(fā)生率較高，特別是遲發(fā)型腹瀉（用藥24小時后發(fā)生）和中性粒細胞減少較為明顯。大量臨床患者由于無法耐受這些毒副反應(yīng)而被迫終止治療，嚴重的藥物不良反應(yīng)甚至可以直接導(dǎo)致患者死亡。
有數(shù)據(jù)顯示，接受伊立替康治療的患者中，有20%的患者會發(fā)生3-4級腹瀉，10%的患者會出現(xiàn)較為嚴重的中性粒細胞減少。
伊立替康的基因多態(tài)性
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UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康毒性反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)
UGT1A1基因啟動子區(qū)插入缺失多態(tài)性，TA序列重復(fù)6次（TA6）為野生型(UGT1A1*1),重復(fù)7次（TA7）為突變型(UGT1A1*28) 。
UGT1A1*28和UGT1A1*6突變降低UGT1A1功能降低SN38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積。
美國NIH的遺傳藥理學(xué)研究計劃中:N9741項目，收集524例使用伊立替康化療的結(jié)直腸癌病人，發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28攜帶者造血系統(tǒng)毒性明顯升高。
美國FDA明文規(guī)定UGT1A1*28突變的純合子和雜合子個體發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的風(fēng)險極大地增加了(約7倍)應(yīng)當嚴加監(jiān)控。
中國人中，野生型純合子(6/6)雜合子(6/7)和突變純合子(7/7)的發(fā)生頻率分別為70.2%、277%、2.1%。
伊立替康的基因多態(tài)性研究
1
Hu Zhe-Yi et al于2010年發(fā)表在《European journal of cancer 》上的一項納入包含1760名接受伊立替康治療癌癥患者的20篇研究的薈萃分析，研究UGT1A1*28和嚴重腹瀉之間的關(guān)系。
研究顯示：UGT1A1*28攜帶者在使用中、高劑量的伊立替康治療時，發(fā)生嚴重腹瀉的風(fēng)險增加。
研究顯示：
UGT1A1*28/*28基因型的患者，中、高劑量的伊立替康的嚴重腹瀉的風(fēng)險高于UGT1A1*1/*1基因型的患者(OR=3.69;P< 0.001)。
UGT1A1*1/*28基因型的患者，中劑量和高劑量的伊立替康的嚴重腹瀉的風(fēng)險高于UGT1A1*1/*1基因型的患者（OR=1.92;P = 0.001)。但這種關(guān)聯(lián)在低劑量伊立替康中沒有發(fā)現(xiàn)。
2
Liu Chun-Yu et al 于2008年一項發(fā)表在《Cancer》上的一項納入128名既往接受伊立替康治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的研究，分析UGT1A1*28對伊立替康毒性和治療效果的影響。
研究顯示：UGT1A1*28多態(tài)性降低UGT1A1 酶活性，引起接受伊立替康治療患者的嚴重毒性反應(yīng)。
結(jié)果：TA6/TA7或TA7/TA7基因型的患者3級或4級中性粒細胞減少 (53.8% vs 4.9%; P< 0.01)，中性粒細胞性發(fā)熱(38.5% vs 3.9%; P<0.01)、腹瀉(26.9% vs 5.9%; P<0.01)明顯增加；
結(jié)論：UGT1A1*28多態(tài)性可預(yù)測轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受伊立替康治療的嚴重毒性。
3
研究顯示：中國患者UGT1*28多態(tài)性頻率低，*28/*28純合突變患者發(fā)生Ⅲ度中性粒細胞減少和腹瀉風(fēng)險增加。
結(jié)果：在中國人UGT1A1*28基因多態(tài)性低，野生型 TA6/6占大多數(shù)，對伊立替康的嚴重毒性反應(yīng)發(fā)生率低。UGT1A1*28/*28患者相對于*1/*28和*1/*1患者，發(fā)生中性粒細胞減少和腹瀉的風(fēng)險增加。
4
研究顯示：UGT1A1*28多態(tài)性可預(yù)測伊立替康化療引起腹瀉、嘔吐和疲勞的風(fēng)險，有助于識別伊替康化療后出現(xiàn)嚴重或潛在危及生命毒性的高?；颊?。
研究結(jié)果：UGT1A1*28多態(tài)性是腹瀉、嘔吐和疲勞的危險因素，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。UGT1A1*28/*28基因型患者服用伊立替康，其腹瀉、嘔吐和疲勞虛弱的風(fēng)險更高。
5
研究顯示：UGT1A1 *6位點突變與伊立替康治療的腫瘤患者中性粒細胞減少和嚴重腹瀉的風(fēng)險增加有關(guān)。
研究結(jié)果：UGT1A1*6雜合突變的患者風(fēng)險增加[優(yōu)勢比(OR) = 1.98, P < 0.001]，純合突變對嚴重中性粒細胞減少的風(fēng)險更高(OR = 4.44, P < 0.001)。對于嚴重腹瀉，UGT1A1*6雜合型無顯著性危險，純合突變型有顯著性風(fēng)險(OR = 3.51, P = 0.007)。
6
Li M et al于2014年發(fā)表在《Onco Targets Ther》一項納入2009年至2012年確診為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的167名患者的回顧性分析，探討UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康毒性之間的關(guān)系。
UGT1A1*6/*28多態(tài)性與嚴重毒性的關(guān)聯(lián)研究
影響嚴重毒性因素的邏輯回歸模型
研究結(jié)果：UGT1A1*6突變等位基因攜帶者發(fā)生3級以上腹瀉的風(fēng)險是野生型患者的4.19倍。UGT1A1*28突變等位基因攜帶者發(fā)生3級以上腹瀉的風(fēng)險是野生型患者的3.56倍。
7
研究顯示：將UGT1A1*6和UGT1A1*28聯(lián)合分析可作為亞洲人伊立替康不良反應(yīng)的潛在生物標記物。
研究結(jié)果：在包含UGT1A1*6和UGT1A1*28兩種基因變異的聯(lián)合研究結(jié)果表明，攜帶突變等位基因的患者發(fā)生中性粒細胞減少的風(fēng)險比未突變患者高155%。
8
王日銘于2018年發(fā)表在《腫瘤綜合治療電子雜志》上的一項納入132 例胃腸腫瘤患者的研究， UGT1A1 基因不同亞型患者應(yīng)用不同劑量強度的伊立替康，突變型患者周劑量強度低于野生型患者（ UGT1A1*28 基因野生型、雜合突變型、純合突變型腸癌患者伊立替康中位周劑量強度分別為57.9、52.9、33.6 mg/m2 ；UGT1A1*6 基因野生型、雜合突變型、純合突變型腸癌患者伊立替康中位周劑量強度分別為 57.1、56.3、47.1 mg/m2），探討 UGT1A1基因突變型患者減量應(yīng)用伊立替康與UGT1A1 野生型患者應(yīng)用標準劑量伊立替康的療效是否存在差異。
研究表明：UGT1A1*28基因野生型患者的PFS 均為 7 個月，比較差異無顯著性（P＝0.419）。UGT1A1*6 基因野生型及突變型患者的 PFS 均為6個月，比較差異無顯著性（ P＝0.178 ）。
伊立替康的個體化用藥
基于UGT1A1*28的伊立替康個體化用藥方案
伊立替康劑量指導(dǎo)要點：當接受中、高劑量的伊立替康治療時，UGT1A1*28突變型雜合子和純合子需密切關(guān)注毒副反應(yīng)，并應(yīng)考慮在進行第一輪治療時將劑量減少30%或換用其他化療方案。
局限性：其他UGT1A1缺陷變異與非高加索人群相關(guān)，尤其是在亞洲人群中*6和*27等位基因。
伊立替康個體化用藥建議
注釋：“—”代表大多數(shù)人的治療反應(yīng)；“↑”、“↑↑”表示增加和顯著增加。
伊立替康個體化用藥基因檢測適用范圍
1、初次使用伊立替康（包括單獨使用伊立替康化療、聯(lián)合其他抗腫瘤藥物進行化療）的胃癌、結(jié)直腸癌等實體瘤的化療患者，確定第一輪治療使用的藥物劑量。
2、在使用伊立替康化療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)（如嚴重腹瀉、中性粒細胞減少、無力疲勞等）的胃癌、結(jié)直腸癌等實體瘤的化療患者，指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整。
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陽國平, 郭成賢. 藥物基因組學(xué)與個體化治療用藥決策[M]. 北京:人民教育出版社, 2016: 110-111. -
Dose-dependent association between UGT1A1*28 polymorphism and irinotecan-induced diarrhoea: a meta-analysis. European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 2010. Hu Zhe-Yi et al. -
UGT1A1*28 polymorphism predicts irinotecan-induced severe toxicities without affecting treatment outcome and survival in patients with metastatic colorectal carcinoma. Cancer. 2008. Liu Chun-Yu et al. -
馬冬，張緒超. 中國人UGT1A1*28的基因多態(tài)性以及與伊立替康毒性和療效的關(guān)系. 中山大學(xué)學(xué)報，2011,32(4):495-499. -
Uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1 promoter polymorphism predicts the risk of gastrointestinal toxicity and fatigue induced by irinotecan-based chemotherapy. Cancer. 2006. Massacesi Cristian et al. -
UGT1A1*6 polymorphisms are correlated with irinotecan-induced toxicity: a system review and meta-analysis in Asians. Cancer chemotherapy and pharmacology. 2014. Cheng Lei et al. -
Clinical signifcance of UGT1A1 gene polymorphisms on irinotecan-based regimens as the treatment in metastatic colorectal cancer. Onco Targets Ther. 2014 , Li M et al. -
The association of UGT1A1*6 and UGT1A1*28 with irinotecan-induced neutropenia in Asians: a meta-analysis. Biomarkers : biochemical indicators of exposure, response, and susceptibility to chemicals. 2014. Chen Yi-Jing et al. -
https://www.pharmgkb.org/guideline/PA166127626 -
王日銘，汪佼佼，等. UGT1A1 基因多態(tài)性與伊立替康治療胃腸腫瘤的療效和安全性分析[J].腫瘤綜合治療電子雜志. 2018,4(3): 51-56.
