臨床醫(yī)生在腫瘤治療中發(fā)現(xiàn)，人體腫瘤千差萬別，即使是同一個(gè)部位的腫瘤，治療效果和方法也應(yīng)因人而異，這種因人、因病而采取的不同疾病治療方法稱為“個(gè)體化治療”。如今，化療用藥是對抗腫瘤的主要“武器”，在臨床治療中約占70%。因此，在化療用藥前進(jìn)行相關(guān)基因的檢測，對提高化療藥物的敏感性，選用對個(gè)體毒副作用低的藥物來治療癌癥具有關(guān)鍵意義。
伊立替康藥具有較為廣譜的抗腫瘤活性，廣泛用于胃癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤的化療。而該藥的主要不良反應(yīng)為胃腸道的反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀比較常見。
伊立替康的作用機(jī)制
伊立替康是喜樹堿類前藥，在體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶代謝為活性物質(zhì)SN-38。SN-38通過與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（介導(dǎo)DNA雙鏈解旋）和DNA形成三聯(lián)復(fù)合物，引起腫瘤細(xì)胞DNA損傷，干擾其轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，發(fā)揮殺傷腫瘤活性。
伊立替康在體內(nèi)的活性物質(zhì)SN-38主要在UGT1A1的催化下滅活，生成無活性的SN-38G，從而保護(hù)細(xì)胞免受伊立替康的毒性。
藥物不良反應(yīng)是目前限制伊立替康臨床應(yīng)用的主要問題
伊立替康化療過程中毒副反應(yīng)發(fā)生率較高，特別是遲發(fā)型腹瀉（用藥24小時(shí)后發(fā)生）和中性粒細(xì)胞減少較為明顯。大量臨床患者由于無法耐受這些毒副反應(yīng)而被迫終止治療，嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)甚至可以直接導(dǎo)致患者死亡。
有數(shù)據(jù)顯示，接受伊立替康治療的患者中，有20%的患者會(huì)發(fā)生3-4級(jí)腹瀉，10%的患者會(huì)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少。
伊立替康的基因多態(tài)性
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UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康毒性反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)
UGT1A1基因啟動(dòng)子區(qū)插入缺失多態(tài)性，TA序列重復(fù)6次（TA6）為野生型(UGT1A1*1),重復(fù)7次（TA7）為突變型(UGT1A1*28) 。
UGT1A1*28和UGT1A1*6突變降低UGT1A1功能降低SN38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積。
美國NIH的遺傳藥理學(xué)研究計(jì)劃中:N9741項(xiàng)目，收集524例使用伊立替康化療的結(jié)直腸癌病人，發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28攜帶者造血系統(tǒng)毒性明顯升高。
美國FDA明文規(guī)定UGT1A1*28突變的純合子和雜合子個(gè)體發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)極大地增加了(約7倍)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加監(jiān)控。
中國人中，野生型純合子(6/6)雜合子(6/7)和突變純合子(7/7)的發(fā)生頻率分別為70.2%、277%、2.1%。
伊立替康的基因多態(tài)性研究
1
Hu Zhe-Yi et al于2010年發(fā)表在《European journal of cancer 》上的一項(xiàng)納入包含1760名接受伊立替康治療癌癥患者的20篇研究的薈萃分析，研究UGT1A1*28和嚴(yán)重腹瀉之間的關(guān)系。
研究顯示：UGT1A1*28攜帶者在使用中、高劑量的伊立替康治療時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)增加。
研究顯示：
UGT1A1*28/*28基因型的患者，中、高劑量的伊立替康的嚴(yán)重腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)高于UGT1A1*1/*1基因型的患者(OR=3.69;P< 0.001)。
UGT1A1*1/*28基因型的患者，中劑量和高劑量的伊立替康的嚴(yán)重腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)高于UGT1A1*1/*1基因型的患者（OR=1.92;P = 0.001)。但這種關(guān)聯(lián)在低劑量伊立替康中沒有發(fā)現(xiàn)。
2
Liu Chun-Yu et al 于2008年一項(xiàng)發(fā)表在《Cancer》上的一項(xiàng)納入128名既往接受伊立替康治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的研究，分析UGT1A1*28對伊立替康毒性和治療效果的影響。
研究顯示：UGT1A1*28多態(tài)性降低UGT1A1 酶活性，引起接受伊立替康治療患者的嚴(yán)重毒性反應(yīng)。
結(jié)果：TA6/TA7或TA7/TA7基因型的患者3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少 (53.8% vs 4.9%; P< 0.01)，中性粒細(xì)胞性發(fā)熱(38.5% vs 3.9%; P<0.01)、腹瀉(26.9% vs 5.9%; P<0.01)明顯增加；
結(jié)論：UGT1A1*28多態(tài)性可預(yù)測轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受伊立替康治療的嚴(yán)重毒性。
3
研究顯示：中國患者UGT1*28多態(tài)性頻率低，*28/*28純合突變患者發(fā)生Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少和腹瀉風(fēng)險(xiǎn)增加。
結(jié)果：在中國人UGT1A1*28基因多態(tài)性低，野生型 TA6/6占大多數(shù)，對伊立替康的嚴(yán)重毒性反應(yīng)發(fā)生率低。UGT1A1*28/*28患者相對于*1/*28和*1/*1患者，發(fā)生中性粒細(xì)胞減少和腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)增加。
4
研究顯示：UGT1A1*28多態(tài)性可預(yù)測伊立替康化療引起腹瀉、嘔吐和疲勞的風(fēng)險(xiǎn)，有助于識(shí)別伊替康化療后出現(xiàn)嚴(yán)重或潛在危及生命毒性的高?；颊?。
研究結(jié)果：UGT1A1*28多態(tài)性是腹瀉、嘔吐和疲勞的危險(xiǎn)因素，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。UGT1A1*28/*28基因型患者服用伊立替康，其腹瀉、嘔吐和疲勞虛弱的風(fēng)險(xiǎn)更高。
5
研究顯示：UGT1A1 *6位點(diǎn)突變與伊立替康治療的腫瘤患者中性粒細(xì)胞減少和嚴(yán)重腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
研究結(jié)果：UGT1A1*6雜合突變的患者風(fēng)險(xiǎn)增加[優(yōu)勢比(OR) = 1.98, P < 0.001]，純合突變對嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR = 4.44, P < 0.001)。對于嚴(yán)重腹瀉，UGT1A1*6雜合型無顯著性危險(xiǎn)，純合突變型有顯著性風(fēng)險(xiǎn)(OR = 3.51, P = 0.007)。
6
Li M et al于2014年發(fā)表在《Onco Targets Ther》一項(xiàng)納入2009年至2012年確診為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的167名患者的回顧性分析，探討UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康毒性之間的關(guān)系。
UGT1A1*6/*28多態(tài)性與嚴(yán)重毒性的關(guān)聯(lián)研究
影響嚴(yán)重毒性因素的邏輯回歸模型
研究結(jié)果：UGT1A1*6突變等位基因攜帶者發(fā)生3級(jí)以上腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)是野生型患者的4.19倍。UGT1A1*28突變等位基因攜帶者發(fā)生3級(jí)以上腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)是野生型患者的3.56倍。
7
研究顯示：將UGT1A1*6和UGT1A1*28聯(lián)合分析可作為亞洲人伊立替康不良反應(yīng)的潛在生物標(biāo)記物。
研究結(jié)果：在包含UGT1A1*6和UGT1A1*28兩種基因變異的聯(lián)合研究結(jié)果表明，攜帶突變等位基因的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)比未突變患者高155%。
8
王日銘于2018年發(fā)表在《腫瘤綜合治療電子雜志》上的一項(xiàng)納入132 例胃腸腫瘤患者的研究， UGT1A1 基因不同亞型患者應(yīng)用不同劑量強(qiáng)度的伊立替康，突變型患者周劑量強(qiáng)度低于野生型患者（ UGT1A1*28 基因野生型、雜合突變型、純合突變型腸癌患者伊立替康中位周劑量強(qiáng)度分別為57.9、52.9、33.6 mg/m2 ；UGT1A1*6 基因野生型、雜合突變型、純合突變型腸癌患者伊立替康中位周劑量強(qiáng)度分別為 57.1、56.3、47.1 mg/m2），探討 UGT1A1基因突變型患者減量應(yīng)用伊立替康與UGT1A1 野生型患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量伊立替康的療效是否存在差異。
研究表明：UGT1A1*28基因野生型患者的PFS 均為 7 個(gè)月，比較差異無顯著性（P＝0.419）。UGT1A1*6 基因野生型及突變型患者的 PFS 均為6個(gè)月，比較差異無顯著性（ P＝0.178 ）。
伊立替康的個(gè)體化用藥
基于UGT1A1*28的伊立替康個(gè)體化用藥方案
伊立替康劑量指導(dǎo)要點(diǎn)：當(dāng)接受中、高劑量的伊立替康治療時(shí)，UGT1A1*28突變型雜合子和純合子需密切關(guān)注毒副反應(yīng)，并應(yīng)考慮在進(jìn)行第一輪治療時(shí)將劑量減少30%或換用其他化療方案。
局限性：其他UGT1A1缺陷變異與非高加索人群相關(guān)，尤其是在亞洲人群中*6和*27等位基因。
伊立替康個(gè)體化用藥建議
注釋：“—”代表大多數(shù)人的治療反應(yīng)；“↑”、“↑↑”表示增加和顯著增加。
伊立替康個(gè)體化用藥基因檢測適用范圍
1、初次使用伊立替康（包括單獨(dú)使用伊立替康化療、聯(lián)合其他抗腫瘤藥物進(jìn)行化療）的胃癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤的化療患者，確定第一輪治療使用的藥物劑量。
2、在使用伊立替康化療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（如嚴(yán)重腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、無力疲勞等）的胃癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤的化療患者，指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整。
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陽國平, 郭成賢. 藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療用藥決策[M]. 北京:人民教育出版社, 2016: 110-111. -
Dose-dependent association between UGT1A1*28 polymorphism and irinotecan-induced diarrhoea: a meta-analysis. European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 2010. Hu Zhe-Yi et al. -
UGT1A1*28 polymorphism predicts irinotecan-induced severe toxicities without affecting treatment outcome and survival in patients with metastatic colorectal carcinoma. Cancer. 2008. Liu Chun-Yu et al. -
馬冬，張緒超. 中國人UGT1A1*28的基因多態(tài)性以及與伊立替康毒性和療效的關(guān)系. 中山大學(xué)學(xué)報(bào)，2011,32(4):495-499. -
Uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1 promoter polymorphism predicts the risk of gastrointestinal toxicity and fatigue induced by irinotecan-based chemotherapy. Cancer. 2006. Massacesi Cristian et al. -
UGT1A1*6 polymorphisms are correlated with irinotecan-induced toxicity: a system review and meta-analysis in Asians. Cancer chemotherapy and pharmacology. 2014. Cheng Lei et al. -
Clinical signifcance of UGT1A1 gene polymorphisms on irinotecan-based regimens as the treatment in metastatic colorectal cancer. Onco Targets Ther. 2014 , Li M et al. -
The association of UGT1A1*6 and UGT1A1*28 with irinotecan-induced neutropenia in Asians: a meta-analysis. Biomarkers : biochemical indicators of exposure, response, and susceptibility to chemicals. 2014. Chen Yi-Jing et al. -
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王日銘，汪佼佼，等. UGT1A1 基因多態(tài)性與伊立替康治療胃腸腫瘤的療效和安全性分析[J].腫瘤綜合治療電子雜志. 2018,4(3): 51-56.
