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新的里程碑！迄今最完整的人類基因組測序結(jié)果公布
時(shí)間：2022-04-02 09:58:00 來源：生物探索 點(diǎn)擊：
Sinece重磅將徹底改變我們對(duì)人類基因組變異、疾病和演化的理解。
人類的基因組常被比作是一本書寫生命的“天書”，書中只有A、T、C、G四種“字母”但字?jǐn)?shù)卻高達(dá)60億。DNA分布在23對(duì)染色體中，堿基的無窮組合蘊(yùn)含著人類進(jìn)化、生老病死的奧秘。21世紀(jì)初，人類基因組序列的第一版草圖問世。這版草圖雖不完整，卻已在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，為臨床研究、藥物開發(fā)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展提供指引。
2022年4月1日凌晨，Science發(fā)布“Completing the human genome”重磅特刊！該特刊整期上線6篇封面文章，首次公布了人類基因組的完整序列。至此，人類完整基因組測序計(jì)劃正式完成，全球科學(xué)家近40年的努力也終收獲一個(gè)滿意的成果。這項(xiàng)跨越3年的研究成果，填補(bǔ)了多年前的測序空白，是人類基因組測序研究的重大里程碑，將徹底改變我們對(duì)人類基因組變異、疾病和演化的理解。
Science 6連發(fā)，公布史上最完整的人類基因組測序結(jié)果
Science上線的特刊“Completing the human genome”[1]中包括6篇研究論文（圖1），其中一篇是主論文，其他5篇論文分別從5個(gè)方面探討了該完整基因組在人類遺傳學(xué)上的重要性。5篇論文中的第一篇主要研究segmental duplication等復(fù)雜區(qū)域；第二篇論文重點(diǎn)介紹了中心粒的結(jié)構(gòu)和其表觀圖譜；第三篇論文討論的是該完整基因組如何提高對(duì)人類遺傳變異多樣性的分析；第四篇論文說明了人類基因組重復(fù)序列中的基因表達(dá)和其表觀圖譜；第五篇論文介紹了該完整基因組的表觀圖譜。
圖1 研究成果（圖源：Science）
新的參考基因組稱為T2T-CHM13，它是增加了近2億個(gè)堿基對(duì)的新DNA序列，其中包括99個(gè)可能編碼蛋白質(zhì)的基因和近2000個(gè)需要進(jìn)一步研究的候選基因（圖2）。此外，它還糾正了當(dāng)前參考序列中的數(shù)千個(gè)結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤。由新序列填補(bǔ)的空白包括五個(gè)人類染色體的整個(gè)短臂，覆蓋了基因組中一些最復(fù)雜的區(qū)域[2]。例如染色體末端的端粒和在細(xì)胞分裂過程中協(xié)調(diào)同源染色體或姐妹染色單體分離的著絲粒。新序列還揭示了以前未檢測到的片段重復(fù)（在基因組中重復(fù)的長段DNA），這些重復(fù)片段可在進(jìn)化和疾病中發(fā)揮重要作用。
圖2 紅色部分表示T2T聯(lián)盟解決的先前缺失的序列（圖源：Science）
T2T基因組序列代表完成的CHM13基因組加上最近完成的T2TY染色體（CHM13包括X染色體但不包括Y染色體），是UCSC Genome Browser（簡稱“Browser”）中的新參考基因組。T2T序列在Browser中的完全注釋為科學(xué)家提供了一種有效的方式，來訪問和可視化與基因組和基因組其他元素相關(guān)的大量信息。如今有了完整的基因組，科學(xué)家就能進(jìn)一步研究該片段在人類種群中的多樣性以及導(dǎo)致疾病的精細(xì)遺傳點(diǎn)。因此，本次測序工作最大的意義在于通過長讀測序技術(shù)解決復(fù)雜區(qū)域的序列結(jié)構(gòu)，為后續(xù)的精準(zhǔn)醫(yī)療和分子診斷提供更為精細(xì)的索引[3]。
圖3 研究發(fā)現(xiàn)（來源：Science）
對(duì)于演化基因組學(xué)研究來說，此后可擁有較好的人類基因組學(xué)模板來研究人類特有的基因片段和人類復(fù)雜區(qū)域的遺傳多樣性。特別是對(duì)于靈長類演化研究來說，對(duì)于我們理解人類和非人靈長類在復(fù)雜區(qū)域的基因組異質(zhì)性，有著重要的意義。同時(shí)，對(duì)于演化研究和基因組學(xué)研究來說，研究人員以后可以在單核苷酸水平上去觀察中心粒的完整結(jié)構(gòu)，理解中心粒的結(jié)構(gòu)變異和演化。進(jìn)一步探究中心粒在基因組穩(wěn)定性中的作用，以及不同疾病中基因組不穩(wěn)定性和這些復(fù)雜區(qū)域的關(guān)系。
中科院北京基因組研究所博導(dǎo)蔣嵐表示，國家二孩三孩政策的相繼推出，使得提高人口出生率和人口健康成為國民關(guān)注的問題。高齡產(chǎn)婦生育能力下降、難受孕、易流產(chǎn)，與卵細(xì)胞和早期胚胎的著絲粒區(qū)域異常的表觀遺傳學(xué)狀態(tài)密切相關(guān)。著絲粒區(qū)域富含復(fù)雜的高度重復(fù)序列，在之前的基因組參考序列中留下許多空洞。因此，我們對(duì)于人類基因組著絲粒區(qū)域的表觀遺傳學(xué)的理解是不完整的。而此次報(bào)道的無縫隙人類基因組參考序列，結(jié)合三代測序等新技術(shù)來研究表觀遺傳學(xué)修飾特別是DNA甲基化，有望克服這個(gè)瓶頸。故該成果對(duì)于推動(dòng)輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，也具有重要意義。
此外，科學(xué)家也能免費(fèi)使用該數(shù)據(jù)去研究其他生物學(xué)問題。事實(shí)上，在本論文正式發(fā)表之前，就已經(jīng)惠澤更多課題組，日本科研團(tuán)隊(duì)已使用T2T聯(lián)盟此前發(fā)表在預(yù)印本上的論文數(shù)據(jù)做出了研究成果。專家表示這些研究加強(qiáng)了我們對(duì)于人類基因組的基本認(rèn)識(shí)，同時(shí)該技術(shù)的創(chuàng)新給我們帶來更多的研究方向。未來通過獲得不同人類種群T2T基因組來進(jìn)一步精細(xì)研究人類起源和人類基因組多樣性將會(huì)是很重要的課題。因此，美國國立衛(wèi)生研究院專門撥款3000萬美元經(jīng)費(fèi)支持研究團(tuán)隊(duì)完成350個(gè)人類T2T水平的二倍體基因組測序組裝工作。該工作將構(gòu)建非洲、亞洲、歐洲和美洲等各個(gè)不同人群的泛基因組圖譜。這個(gè)泛基因組圖譜將會(huì)極大影響我們對(duì)人類演化和人類遺傳多樣性的理解，同時(shí)該圖譜也會(huì)對(duì)各類疾病的研究起到至關(guān)重要的作用。
參考資料：
[1]https://www.science.org/toc/science/376/6588
[2]First complete, gapless sequence of a human genome reveals hidden regions .
[3]補(bǔ)齊近2億堿基的遺傳信息，迄今為止最完整的人類基因組測序結(jié)果正式發(fā)布。
[4]Formenti et al. Merfin: improved variant filtering, assembly evaluation and polishing via k-mer validation. Nature Methods. Published online March 31, 2022. doi: 10.1038/s41592-022-01445-y
人類的基因組常被比作是一本書寫生命的“天書”，書中只有A、T、C、G四種“字母”但字?jǐn)?shù)卻高達(dá)60億。DNA分布在23對(duì)染色體中，堿基的無窮組合蘊(yùn)含著人類進(jìn)化、生老病死的奧秘。21世紀(jì)初，人類基因組序列的第一版草圖問世。這版草圖雖不完整，卻已在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，為臨床研究、藥物開發(fā)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展提供指引。
2022年4月1日凌晨，Science發(fā)布“Completing the human genome”重磅特刊！該特刊整期上線6篇封面文章，首次公布了人類基因組的完整序列。至此，人類完整基因組測序計(jì)劃正式完成，全球科學(xué)家近40年的努力也終收獲一個(gè)滿意的成果。這項(xiàng)跨越3年的研究成果，填補(bǔ)了多年前的測序空白，是人類基因組測序研究的重大里程碑，將徹底改變我們對(duì)人類基因組變異、疾病和演化的理解。
Science 6連發(fā)，公布史上最完整的人類基因組測序結(jié)果
Science上線的特刊“Completing the human genome”[1]中包括6篇研究論文（圖1），其中一篇是主論文，其他5篇論文分別從5個(gè)方面探討了該完整基因組在人類遺傳學(xué)上的重要性。5篇論文中的第一篇主要研究segmental duplication等復(fù)雜區(qū)域；第二篇論文重點(diǎn)介紹了中心粒的結(jié)構(gòu)和其表觀圖譜；第三篇論文討論的是該完整基因組如何提高對(duì)人類遺傳變異多樣性的分析；第四篇論文說明了人類基因組重復(fù)序列中的基因表達(dá)和其表觀圖譜；第五篇論文介紹了該完整基因組的表觀圖譜。
圖1 研究成果（圖源：Science）
填補(bǔ)8%的測序空白解鎖最復(fù)雜區(qū)域
2022年4月1日，第一個(gè)完整的、無間隙的人類基因組序列發(fā)布，這是繼1983年人類基因組計(jì)劃公布第一個(gè)人類基因組序列草案以來的首次再突破。據(jù)研究人員稱，人類DNA中擁有大約30億個(gè)堿基的完整、無間隙序列，其對(duì)于了解人類基因組變異的全譜以及了解對(duì)某些疾病的遺傳至關(guān)重要。因此，科學(xué)家們于1990年啟動(dòng)人類基因組計(jì)劃，并且于2003年完成。但是，當(dāng)時(shí)只是完成了92%的人類基因組測序，未完成的8%，一直受限于DNA測序技術(shù)。隨著DNA測序技術(shù)的發(fā)展，國際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)——Telomere to Telomere（T2T）聯(lián)盟的科學(xué)研究，徹底填補(bǔ)多年前的測序空白。新的參考基因組稱為T2T-CHM13，它是增加了近2億個(gè)堿基對(duì)的新DNA序列，其中包括99個(gè)可能編碼蛋白質(zhì)的基因和近2000個(gè)需要進(jìn)一步研究的候選基因（圖2）。此外，它還糾正了當(dāng)前參考序列中的數(shù)千個(gè)結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤。由新序列填補(bǔ)的空白包括五個(gè)人類染色體的整個(gè)短臂，覆蓋了基因組中一些最復(fù)雜的區(qū)域[2]。例如染色體末端的端粒和在細(xì)胞分裂過程中協(xié)調(diào)同源染色體或姐妹染色單體分離的著絲粒。新序列還揭示了以前未檢測到的片段重復(fù)（在基因組中重復(fù)的長段DNA），這些重復(fù)片段可在進(jìn)化和疾病中發(fā)揮重要作用。
圖2 紅色部分表示T2T聯(lián)盟解決的先前缺失的序列（圖源：Science）
T2T基因組序列代表完成的CHM13基因組加上最近完成的T2TY染色體（CHM13包括X染色體但不包括Y染色體），是UCSC Genome Browser（簡稱“Browser”）中的新參考基因組。T2T序列在Browser中的完全注釋為科學(xué)家提供了一種有效的方式，來訪問和可視化與基因組和基因組其他元素相關(guān)的大量信息。如今有了完整的基因組，科學(xué)家就能進(jìn)一步研究該片段在人類種群中的多樣性以及導(dǎo)致疾病的精細(xì)遺傳點(diǎn)。因此，本次測序工作最大的意義在于通過長讀測序技術(shù)解決復(fù)雜區(qū)域的序列結(jié)構(gòu)，為后續(xù)的精準(zhǔn)醫(yī)療和分子診斷提供更為精細(xì)的索引[3]。
人類參考基因組或?qū)⑼苿?dòng)輔助生殖發(fā)展
該完整基因組的構(gòu)建不僅提供了人類基因組模板，更重要是該技術(shù)手段將迅速被應(yīng)用到以基因組學(xué)為手段的生物學(xué)研究中（圖3）。圖3 研究發(fā)現(xiàn)（來源：Science）
中科院北京基因組研究所博導(dǎo)蔣嵐表示，國家二孩三孩政策的相繼推出，使得提高人口出生率和人口健康成為國民關(guān)注的問題。高齡產(chǎn)婦生育能力下降、難受孕、易流產(chǎn)，與卵細(xì)胞和早期胚胎的著絲粒區(qū)域異常的表觀遺傳學(xué)狀態(tài)密切相關(guān)。著絲粒區(qū)域富含復(fù)雜的高度重復(fù)序列，在之前的基因組參考序列中留下許多空洞。因此，我們對(duì)于人類基因組著絲粒區(qū)域的表觀遺傳學(xué)的理解是不完整的。而此次報(bào)道的無縫隙人類基因組參考序列，結(jié)合三代測序等新技術(shù)來研究表觀遺傳學(xué)修飾特別是DNA甲基化，有望克服這個(gè)瓶頸。故該成果對(duì)于推動(dòng)輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，也具有重要意義。
此外，科學(xué)家也能免費(fèi)使用該數(shù)據(jù)去研究其他生物學(xué)問題。事實(shí)上，在本論文正式發(fā)表之前，就已經(jīng)惠澤更多課題組，日本科研團(tuán)隊(duì)已使用T2T聯(lián)盟此前發(fā)表在預(yù)印本上的論文數(shù)據(jù)做出了研究成果。專家表示這些研究加強(qiáng)了我們對(duì)于人類基因組的基本認(rèn)識(shí)，同時(shí)該技術(shù)的創(chuàng)新給我們帶來更多的研究方向。未來通過獲得不同人類種群T2T基因組來進(jìn)一步精細(xì)研究人類起源和人類基因組多樣性將會(huì)是很重要的課題。因此，美國國立衛(wèi)生研究院專門撥款3000萬美元經(jīng)費(fèi)支持研究團(tuán)隊(duì)完成350個(gè)人類T2T水平的二倍體基因組測序組裝工作。該工作將構(gòu)建非洲、亞洲、歐洲和美洲等各個(gè)不同人群的泛基因組圖譜。這個(gè)泛基因組圖譜將會(huì)極大影響我們對(duì)人類演化和人類遺傳多樣性的理解，同時(shí)該圖譜也會(huì)對(duì)各類疾病的研究起到至關(guān)重要的作用。
參考資料：
[1]https://www.science.org/toc/science/376/6588
[2]First complete, gapless sequence of a human genome reveals hidden regions .
[3]補(bǔ)齊近2億堿基的遺傳信息，迄今為止最完整的人類基因組測序結(jié)果正式發(fā)布。
[4]Formenti et al. Merfin: improved variant filtering, assembly evaluation and polishing via k-mer validation. Nature Methods. Published online March 31, 2022. doi: 10.1038/s41592-022-01445-y
