肺癌在我國被稱為癌癥中的“頭號殺手”，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）作為肺癌的“絕大多數(shù)”，約占肺癌病例的85%。晚期肺癌尤其是四期肺癌患者總體生存期較短，其中大部分患者存活時間只有三年左右。
近日，腫瘤領(lǐng)域醫(yī)學(xué)期刊《Clinical Lung Cancer》發(fā)表了一篇非常有價值的病例報告。根據(jù)報告內(nèi)容，1例71歲的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，在治療期間連續(xù)進(jìn)行了7次液體活檢，并接連使用了一代、二代、三代ALK抑制劑，目前生存時間已經(jīng)超過4年！
NSCLC的液體活檢有何依據(jù)？
我們知道，基因檢測對于癌癥靶向藥物的精準(zhǔn)使用非常重要。目前，臨床上通過手術(shù)或穿刺的方法獲取患者的腫瘤組織樣本進(jìn)行基因檢測。
然而，會有一些患者因身體情況太差無法手術(shù)或穿刺，又或者腫瘤位置導(dǎo)致取樣困難，比如肺癌的骨轉(zhuǎn)移。這個時候就要考慮到液體活檢。
液體活檢通過體外無創(chuàng)抽血的方式獲取腫瘤脫落在血液中循環(huán)的ctDNA，以此來判斷腫瘤的基因突變情況。相比傳統(tǒng)腫瘤組織活檢，液體活檢具有許多優(yōu)勢，包括無創(chuàng)，可以多次取樣，可同時檢測多個腫瘤等等。
其實(shí)，根據(jù)去年10月發(fā)表在國際腫瘤學(xué)頂級期刊《JAMA Oncology》上的一項(xiàng)前瞻性研究，美國賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心的專家就已經(jīng)提出，基于血液的基因分型檢測應(yīng)納入非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床常規(guī)管理中。
這項(xiàng)研究也是迄今為止正式評估液體活檢能否作為常規(guī)檢測手段影響臨床治療決策規(guī)模最大的一項(xiàng)研究。
這項(xiàng)研究證實(shí)，液體活檢可以加強(qiáng)現(xiàn)有檢測技術(shù)對可治療突變的檢測，并改善患者的預(yù)后。由于液體活檢對患者的侵入性更小，在組織活檢不可行時，可能會成為患者唯一的選擇，同時也是標(biāo)準(zhǔn)組織活檢最合適的替代技術(shù)。
此外，突變可能在治療過程中發(fā)生變化，因此患者可能會進(jìn)行多次檢查，而液體活檢有效避免了活組織檢查帶來的不適與麻煩。
肺癌ALK陽性有哪些靶向藥？
非小細(xì)胞肺癌患者，無疑是靶向藥物獲益最大的癌癥群體。雖然在非小細(xì)胞肺癌中EGFR是最為常見的突變，但ALK陽性的患者無疑也是幸運(yùn)的。隨著全新一代ALK抑制劑勞拉替尼的震撼上市，其他ALK抑制劑治療后耐藥的患者還可能獲益，大大延長生存期！
截至目前，已經(jīng)有三代ALK抑制劑相繼投入臨床使用，包括第一代的克唑替尼、第二代的色瑞替尼、艾樂替尼、布格替尼及第三代的勞拉替尼。其中，針對ALK突變的一代靶向藥物克唑替尼在中國已經(jīng)上市，且被納入了醫(yī)保，但是價格依然高昂。
在這篇最新的病例報告中，由于患者所使用的二代靶向藥物布格替尼，以及三代靶向藥物勞拉替尼均未在中國獲批上市，故從印度購入（你懂得），效果可能存在影響。
靶向藥輪番上陣，患者經(jīng)歷了什么？
報告中的這例患者（男性，71歲），在2013年8月被診斷為肺腺癌四期。原發(fā)灶免疫組化（IHC）檢測以及NGS靶向測序結(jié)果顯示：EML4-ALK融合基因陽性，等位基因突變頻率為5%。因此，選用克唑替尼進(jìn)行初步治療。
7次ctDNA檢測結(jié)果
克唑替尼治療：
患者于2015年8月開始接受克唑替尼治療，并獲得了11個月的無進(jìn)展生存期（PFS）。但是，好景不長，通過液體活檢發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)了ALK基因G1269A耐藥突變，突變豐度為1%。因此，改用二代藥物布格替尼針對G1269A驅(qū)動的耐藥繼續(xù)治療。
布格替尼治療：
自2016年8月起，患者以每日一次90mg的劑量，開始了二代靶向藥物布格替尼的治療。布格替尼的效果顯而易見，治療2個月后，患者病情穩(wěn)定。G1269A的突變豐度急劇下降至檢測不到的水平，EML4-ALK融合基因的豐度也降至0.6%。
但是，肺癌細(xì)胞也獲得了新的突變：ALK基因的F1174L突變，豐度為1%，并在2017年1月患者骨轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移中成為顯性突變（突變豐度6.8%）。
布格替尼治療9個月的時間后，突變情況就更復(fù)雜了。不僅ALK基因的F1174L突變豐度提高至8.7%，EML4-ALK融合基因的豐度也提高到了8.5%。此外，還新出現(xiàn)了ALK基因E1210K突變（7%）。
治療過程中ALK激活突變情況
勞拉替尼治療：
癌癥進(jìn)展后患者在2017年4月改用勞拉替尼，以每日一次100mg的劑量進(jìn)行治療。3個月的勞拉替尼治療為患者帶來了部分緩解，到第四個月的時候，EML4-ALK的豐度下降至1.1%，并獲得9個月的無進(jìn)展生存期。
這篇病例告訴了我們什么？
需要指出的是，在克唑替尼耐藥的病例中，其中ALK基因二次突變占據(jù)了差不多有45%，這些突變包括G1269R、F1174L、E1210K、L1196M、G1202R、D1203N和F1171T，其中L1196M是最常見的突變。
在這篇病例中，由于患者的腫瘤組織活檢樣本難以獲得，因此臨床醫(yī)師通過7次連續(xù)的血樣ctDNA突變分析（利用NGS檢測422個癌癥相關(guān)基因），實(shí)現(xiàn)治療緊密監(jiān)控。
其中，所有耐藥突變均通過液體活檢ctDNA樣本測得，這再一次體現(xiàn)出了液體活檢的重要性。在組織活檢不可行時，液體活檢可能會成為患者唯一的選擇，成為標(biāo)準(zhǔn)組織活檢最合適的替代技術(shù)。
此外，雖然不斷的轉(zhuǎn)換ALK抑制劑給患者帶來了明顯的臨床獲益（總生存期已經(jīng)達(dá)到了52個月），但是也造成了不同ALK突變的積聚。在勞拉替尼治療后，患者共積聚有8種對不同酪氨酸激酶抑制劑敏感的ALK激活突變。
值得注意的是，醫(yī)者還在血液樣本的檢測中發(fā)現(xiàn)患者存在有TP53基因突變，大約50%的肺癌患者都存在TP53基因突變。對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者而言，Non-disruptive的TP53突變甚至被認(rèn)為是較短總生存期（OS）的獨(dú)立標(biāo)志物，因此檢測出TP53突變應(yīng)格外注意。
參考資料
Case Report: Temporal Heterogeneity of ALK Activating Mutations in Sequential ALK TKI–Treated Non–Small-Cell Lung Cancer Revealed Using NGS-Based Liquid Biopsy
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cllc.2019.02.014
