北京大學(xué)鄧宏魁教授
近日，北京大學(xué)鄧宏魁研究組、解放軍總醫(yī)院盧實(shí)春研究組以及復(fù)旦大學(xué)袁正宏研究組聯(lián)合發(fā)表在《Science》雜志上的一篇論文，為肝病治療帶來(lái)了希望的曙光。研究顯示，科學(xué)家們首次證明了一種化學(xué)小分子可以調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路，幫助實(shí)現(xiàn)功能性肝細(xì)胞在體外的長(zhǎng)期維持。此外該研究還證明了肝細(xì)胞在體外支持乙型肝炎病毒（HBV）及丙型肝炎病毒（HCV）的長(zhǎng)期持續(xù)感染。這項(xiàng)研究為大量制備功能成熟細(xì)胞及其應(yīng)用提供了可能。
DOI: 10.1126/science.aau7307
肝臟疾病目前還未找到有效的治愈方法，究其主要原因是肝臟疾病的研究一直缺乏良好的體外模型。
原本，人肝原代細(xì)胞（PHHs）是較為理想的研究模型。但是功能性肝細(xì)胞很是脆弱，一旦離開(kāi)體內(nèi)微環(huán)境便會(huì)迅速去分化并且失去正常功能。
此外，由于缺乏合適的培養(yǎng)條件和微環(huán)境，在體外通過(guò)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化成的功能細(xì)胞很難真正成熟并長(zhǎng)期維持其功能。因此，如何誘導(dǎo)獲得功能成熟的細(xì)胞并在體外保持其功能性是再生醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵瓶頸。
在過(guò)去幾十年中，各國(guó)科學(xué)家們都在努力探索，嘗試著改變培養(yǎng)材料、培養(yǎng)方法等。但可惜的是，都沒(méi)有能建立起一個(gè)簡(jiǎn)單高效且相對(duì)穩(wěn)定的功能細(xì)胞體外培養(yǎng)體系。
鄧宏魁教授跟他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，有5種化學(xué)小分子組合（5 compounds，5C）可以在體外幫助實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞功能的長(zhǎng)期維持。5C組合抑制了肝細(xì)胞的去分化，使得體外肝細(xì)胞整體基因表達(dá)與體內(nèi)肝細(xì)胞有著高度的相似性，并且還能長(zhǎng)期維持白蛋白分泌、尿素合成、藥物代謝等正常的肝細(xì)胞功能。
5C處理使人肝原代細(xì)胞得在體外長(zhǎng)期培養(yǎng)下保持正常形態(tài)和增殖特性
相比于傳統(tǒng)遺傳學(xué)方法,化學(xué)小分子能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)多個(gè)信號(hào)通路靶點(diǎn)的精細(xì)調(diào)控。化學(xué)小分子誘導(dǎo)重編程從問(wèn)世之初一直受到大家關(guān)注，相比于傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因方法介導(dǎo)的重編程，化學(xué)小分子不但可以避免內(nèi)源基因修改帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，它同時(shí)兼具了細(xì)胞膜穿透性、可逆性、可控性和易于制造等諸多優(yōu)點(diǎn)。
該研究表明，化學(xué)小分子在精細(xì)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)和功能上的優(yōu)越性，這一方法也為其他類型細(xì)胞體外功能的長(zhǎng)期維持提供了新的途徑。
在發(fā)現(xiàn)5C組合具有抑制細(xì)胞分化的作用后，鄧宏魁研究組聯(lián)合解放軍總醫(yī)院盧實(shí)春研究組以及復(fù)旦大學(xué)袁正宏研究組成功建立起首個(gè)乙肝病毒感染模型。持續(xù)高水平表達(dá)乙肝表面抗原、e抗原、合成乙肝病毒DNA等感染指標(biāo)，尤其是能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定產(chǎn)生乙肝病毒復(fù)制必需的cccDNA。
人原代肝細(xì)胞在5個(gè)化學(xué)小分子的協(xié)同作用下，能夠在體外長(zhǎng)期維持功能。
這一模型的建立，對(duì)于乙肝病毒的深入研究與藥物研發(fā)具有重要意義。因?yàn)橐腋尾《厩秩敫渭?xì)胞后,，形成了一種很難被清除的病毒復(fù)制模板cccDNA，,目前還沒(méi)有針對(duì)這個(gè)病毒復(fù)制關(guān)鍵靶點(diǎn)的藥物。
相形之下，丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)雖然晚于乙肝病毒，但基于有效的體外病毒感染模型，已成功篩選并獲得治愈丙肝的藥物。5C培養(yǎng)條件下的肝細(xì)胞支持乙肝病毒的高效感染，并能夠長(zhǎng)期產(chǎn)生cccDNA，可作為理想的藥物篩選模型,為治愈乙型肝炎帶來(lái)希望。
中國(guó)工程院院士聞?dòng)衩分赋觯@種僅用5種化學(xué)小分子處理來(lái)體外長(zhǎng)期培養(yǎng)人肝原代細(xì)胞的方法易于實(shí)現(xiàn)，極適用于藥物的高通量篩選，為肝臟疾病的治療提供了更為簡(jiǎn)便的研究工具，具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。
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參考資料：
[1] Long-term functional maintenance of primary human hepatocytes in vitro
[2] 鄧宏魁研究組與合作者在Science發(fā)表論文報(bào)道功能成熟細(xì)胞在體外長(zhǎng)期維持的新方法
[3] 我科學(xué)家成功建立乙肝病毒感染模型
