心血管系統(tǒng)疾病是人類第一大疾病，傳統(tǒng)治療方法是基于臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)普遍群體治療，這種方法往往不適用于所有患者，對(duì)部分患者甚至可能造成傷害。個(gè)體化治療則完全不同，它是根據(jù)每個(gè)患者特有的遺傳特征，臨床表現(xiàn)及其生活習(xí)慣和環(huán)境，作出準(zhǔn)確的診斷，并針對(duì)個(gè)體制定最有效的治療方法，使患者在最大程度上獲益，這也成為扭轉(zhuǎn)未來龐大心血管病死亡數(shù)量的希望。
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心血管疾病的遺傳學(xué)發(fā)展
早在人類基因組計(jì)劃完成之前，通過連鎖分析和基因關(guān)聯(lián)研究，許多孟德爾遺傳性即單基因心血管病相關(guān)基因便開始被發(fā)現(xiàn)。這類心血管病在臨床中只占一小部分，如家族性高膽固醇血癥，早發(fā)心肌梗死，擴(kuò)張性及肥厚性心肌病，長QT綜合癥（LQTS）和馬方氏綜合癥等。盡管如此，此類疾病中單個(gè)致病基因變異往往對(duì)表型造成很大影響，相關(guān)遺傳學(xué)致病機(jī)制研究及新型治療方法探索不僅改變了人們對(duì)心血管病的認(rèn)識(shí)，更為揭示廣大常見心血管病的遺傳本質(zhì)開辟了道路。
更多心血管疾病仍以復(fù)雜形式存在，通常由多基因，環(huán)境，飲食等多因素引起。人類基因組序列草圖完成之前，多基因心血管病研究并不順利。而此之后，遺傳檢測技術(shù)飛速發(fā)展，尤其在高通量并行的下一代測序出現(xiàn)之后，測序時(shí)間極大縮短的同時(shí)成本也顯著降低。
全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），全外顯子組測序以及基因組結(jié)構(gòu)變異相關(guān)研究在心血管疾病中廣泛開展起來。得益于GWAS，通過大規(guī)模病例對(duì)照人群檢測篩查疾病相關(guān)基因變異，數(shù)百個(gè)心血管病相關(guān)基因座陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，并在此基礎(chǔ)上采用基因型陣列，單體型圖譜和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)心血管病相關(guān)變異進(jìn)行組合分類。
心血管疾病中仍有一部分無法用遺傳基質(zhì)變異解釋，表觀遺傳學(xué)的發(fā)現(xiàn)正彌補(bǔ)了這個(gè)空缺。表觀遺傳學(xué)機(jī)制是在不改變DNA序列的情況下影響遺傳信息的表達(dá)，參與機(jī)體的發(fā)育與分化，且易隨環(huán)境改變發(fā)生相應(yīng)變化，主要包括DNA甲基化，翻譯后組蛋白修飾，micro RNA和長鏈非編碼RNA調(diào)控。
許多心血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素，如血漿高同型半胱氨酸，吸煙，壓力和污染等均被發(fā)現(xiàn)可通過表觀遺傳學(xué)標(biāo)記的修飾作用致病，但這些表觀遺傳學(xué)改變是否會(huì)遺傳給下一代仍不明確?，F(xiàn)階段人們對(duì)表觀遺傳學(xué)的認(rèn)識(shí)大多來源于基礎(chǔ)研究，它們對(duì)基因組的潛在調(diào)控作用也許同遺傳基質(zhì)本身一樣重要，參與基因的穩(wěn)定垂直傳播以及表型傳承。
隨著越來越多心血管致病基因，以及危險(xiǎn)因素，亞臨床指標(biāo)和疾病終點(diǎn)等相關(guān)新型基因及基因修飾物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)心血管疾病生物學(xué)通路的了解也越來越深入。這些發(fā)現(xiàn)也正逐漸應(yīng)用于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測及防治，盡管基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用之間的轉(zhuǎn)化仍處于不成熟階段，但基因個(gè)體化治療是未來心血管疾病防治的必然趨勢(shì)。
心血管疾病基因治療
最初作為單基因遺傳病治療策略的基因療法，逐漸被發(fā)現(xiàn)可廣泛應(yīng)用于獲得性多基因疾病，包括外周血管疾病，缺血性心臟病，心律失常和心力衰竭?；蛑委煹呐R床試驗(yàn)已迎來第25個(gè)年頭，進(jìn)展雖然緩慢但卻穩(wěn)步走向臨床成功。作為繼腫瘤之后第二大基因治療臨床研究對(duì)象，心血管疾病基因療法已呈現(xiàn)出巨大潛力。
LQTS是基因型與表現(xiàn)型關(guān)系研究的典范，也是最早成為基因特異性治療研究的對(duì)象。LQTS的三大臨床類型具有不同特性，一般情況下，LQT1應(yīng)避免劇烈活動(dòng)等交感神經(jīng)刺激；LQT2好發(fā)于睡眠或突然的噪音干擾，對(duì)血清鉀離子也較為敏感，應(yīng)注意給患者提供適當(dāng)生活環(huán)境，避免鉀離子攝入；SCN5A基因功能獲得性的LQT3則建議常規(guī)測試鈉離子通道阻滯劑的使用，以輔助治療。
然而藥物，起搏器或埋藏式心臟復(fù)律除顫器植入和左側(cè)心交感神經(jīng)切除術(shù)等治療方法仍然局限。誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（iPSC）是近來研究疾病發(fā)生機(jī)制的新型手段。繼LQT2相關(guān)人c.G1681A突變通過皮膚組織通過iPSC被成功誘導(dǎo)為特異的心肌細(xì)胞后，研究采用等位基因特異的RNA干擾（RNAi）將突變基因敲除后，細(xì)胞功能重新恢復(fù)正常。目前，人心肌細(xì)胞等位基因特異性RNAi轉(zhuǎn)導(dǎo)方案尚未見報(bào)道，它的呈遞方法，安全性，劑量以及時(shí)效性在心血管疾病中的臨床應(yīng)用還有待更多實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
腺相關(guān)病毒（AAV）高效轉(zhuǎn)導(dǎo)，持續(xù)表達(dá)，非致病原性以及有絲分裂后組織如心臟，骨骼肌，大腦等中高度易感性的優(yōu)勢(shì)，使之成為臨床試驗(yàn)中最常用的基因轉(zhuǎn)運(yùn)工具。在心血管AAV基因治療領(lǐng)域中，唯一進(jìn)入臨床二期試驗(yàn)的CUPID心衰治療研究已初見成效，他們通過AAV1將肌漿網(wǎng)鈣離子ATP酶（SERCA2a）經(jīng)冠脈內(nèi)注入，提高心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子回收能力。
在為期6個(gè)月的治療后，心衰患者包括癥狀，功能狀態(tài)，左室功能/重構(gòu)和臨床后果在內(nèi)的多項(xiàng)參數(shù)指標(biāo)得到顯著改善。越來越多AAV相關(guān)心血管病基因治療研究在心肌病，心律失常，動(dòng)脈粥樣硬化以及高血壓動(dòng)物模型中取得成效，如兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過速（CPVT）R33Q小鼠模型中，通過AAV9將野生型CASQ2基因經(jīng)腹腔導(dǎo)入體內(nèi)，可長期逆轉(zhuǎn)CPVT表現(xiàn)。盡管如此，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并不一定經(jīng)得起考驗(yàn)，大規(guī)模安慰劑隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)才是決定基因治療臨床獲益的關(guān)鍵。
總 結(jié)
針對(duì)不同個(gè)體特征，采用特定的防治手段，使心血管疾病的治療有效性最大化，危害性最小化是最理想的治療目標(biāo)。隨著人體本質(zhì)即基因及其修飾物質(zhì)被逐漸深入理解，心血管疾病的發(fā)生機(jī)制日益明確，依據(jù)個(gè)體基因型特性確立治療方案正由理想邁向現(xiàn)實(shí)。但無論是個(gè)體化藥物治療還是基因治療，在真正轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用之前，仍面臨有效性，毒性，技術(shù)等一系列問題的挑戰(zhàn)。心血管疾病個(gè)體化治療道路雖然崎嶇但前景無限光明。
