圖1 以幻覺、妄想等精神病性癥狀為主要臨床相患者的處理流程
哈佛南岸項(xiàng)目-精神藥理學(xué)規(guī)范項(xiàng)目之精神分裂癥治療更新[2]建議，針對(duì)新發(fā)精神分裂癥，首先考慮使用除氯氮平、奧氮平及喹硫平之外的第二代抗精神病藥；若充分試用后反應(yīng)不佳，考慮換用利培酮、奧氮平或第一代抗精神病藥；若療效仍不理想，則考慮換用三線藥物——氯氮平單藥治療。
雖然學(xué)界針對(duì)精神分裂癥藥物治療流程存在不同見解，但其中氯氮平針對(duì)難治性患者的療效已得到了全球范圍內(nèi)的認(rèn)可。當(dāng)前指南建議，對(duì)于既往兩種不同抗精神病藥足量足療程（至少6周）治療效果不佳的患者，應(yīng)考慮氯氮平治療；因此從理論上講，首發(fā)精神病患者經(jīng)過12周治療后即可使用氯氮平。然而事實(shí)上，從精神分裂癥患者開始治療到使用氯氮平，時(shí)間間隔甚至長達(dá)10-12年。
那么問題來了：
1. 對(duì)于首發(fā)精神病患者，第一種抗精神病藥治療失敗后，換用另一種抗精神病藥是否真的有效？
2. 對(duì)于已使用抗精神病藥治療10周的患者，更早地使用氯氮平能否改善患者的轉(zhuǎn)歸？
研究簡介
OPTiMiSE研究[3]于14個(gè)歐洲國家及以色列的27個(gè)研究中心開展，受試者來自綜合醫(yī)院及精神?？崎T診，年齡18-40歲，滿足DSM-IV 精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙或分裂情感性障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除標(biāo)準(zhǔn)包括發(fā)病距入組超過2年、過去一年使用任何抗精神病藥＞2周或既往合計(jì)≥6周等。研究分三個(gè)階段：
1. 開放標(biāo)簽治療期：所有受試者接受口服氨磺必利治療，劑量200-800mg/d，治療4周。
2. 雙盲治療期：4周后，未滿足癥狀治愈標(biāo)準(zhǔn)的受試者被隨機(jī)分入兩組，沿用氨磺必利（200-800mg/d）或換用奧氮平（5-20mg/d），治療6周。此階段針對(duì)患者及工作人員采用盲法設(shè)置。
3. 開放標(biāo)簽治療期：10（4+6）周后，仍未獲得治愈的受試者換用氯氮平（100-900mg/d），治療12周。
研究中，癥狀學(xué)治愈的定義基于Andreasen標(biāo)準(zhǔn)，即PANSS量表8個(gè)具體癥狀條目（P1、P2、P3、N1、N4、N6、G5及G9）嚴(yán)重度不超過輕度（≤3分），意味著癥狀已不影響患者的日常功能；原標(biāo)準(zhǔn)中的時(shí)間要求（≥6個(gè)月）未被采用。主要轉(zhuǎn)歸為上述三個(gè)階段結(jié)束時(shí)獲得治愈的受試者人數(shù)，基于意向治療分析進(jìn)行評(píng)估。具體統(tǒng)計(jì)學(xué)方法詳見研究原文。
本項(xiàng)研究于8月13日在線發(fā)表于《柳葉刀·精神病學(xué)》（影響因子 15.233）。
研究結(jié)果
2011年5月26日至2016年5月15日之間，研究共入組了481名受試者。
療效
進(jìn)入意向治療分析樣本的446名受試者中，371人（83%）完成了第一階段的氨磺必利開放標(biāo)簽治療，250人（56%）獲得治愈。
第一階段治療后未獲得治愈的患者中，有93人進(jìn)入到第二階段的雙盲治療期，其中72人（77%）完成了這一階段的治療，換用奧氮平組39人，沿用氨磺必利組33人。結(jié)果顯示，換用奧氮平組有17人（44%）獲得治愈，沿用氨磺必利組有15人（45%）獲得治愈，兩組無顯著差異（p=0.87）。使用癥狀減分（作為連續(xù)變量）評(píng)估時(shí)，兩組同樣無顯著差異。
第二階段治療后仍未獲得治愈的40名患者中，有28人（70%）開始了第三階段的氯氮平治療，18人（64%）完成了為期12周的治療，其中5人（28%）獲得治愈。
圖2 三個(gè)階段的治愈率情況
（René S Kahn, et al. 2018）
總體而言，446名受試者中，有287人（64%）在其中一個(gè)治療階段獲得了臨床治愈；完成全部三個(gè)階段的受試者中，累積治愈率為76%。
不良事件
第二階段治療中，換用奧氮平和繼續(xù)使用氨磺必利組發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)并無顯著差異：換用奧氮平組中有一人因癲癇發(fā)作入院，沿用氨磺必利組有一人因精神病性癥狀惡化而兩次入院。
整個(gè)研究過程中報(bào)告了兩例嚴(yán)重的自殺未遂事件。
解讀
本項(xiàng)研究可能是首項(xiàng)探討首發(fā)精神分裂癥患者第一輪抗精神病藥治療失敗后，換用另一種抗精神病藥的臨床治愈率（而非有效率）的研究。
針對(duì)第一個(gè)關(guān)鍵問題，研究顯示，使用氨磺必利治療未獲得治愈后，換用奧氮平并未帶來顯著的療效獲益，無論采用二分法變量還是連續(xù)變量均是如此。
針對(duì)第二個(gè)關(guān)鍵問題，研究者指出，對(duì)于超過四分之三的早期精神分裂癥患者，采用包含氨磺必利和氯氮平序貫治療的簡單方案即可在22周內(nèi)實(shí)現(xiàn)癥狀學(xué)治愈?？紤]到相比于沿用氨磺必利，換用奧氮平并未改善治愈率，氯氮平在治療流程中的位次或許可以提前：第一種抗精神病藥治療失敗后，氯氮平或許即應(yīng)“披掛上陣”，而非等到至少兩種抗精神病藥治療失敗后再使用。本項(xiàng)研究結(jié)果仍需在其他研究中獲得復(fù)制及延展。
參考資料：
1. 趙靖平, 施慎遜. 中國精神分裂癥防治指南（第二版）. 中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社. 2015
2. Osser DN, Roudsari MJ, Manschreck T.The psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore Program: anupdate on schizophrenia. Harv Rev Psychiatry. 2013 Jan-Feb;21(1):18-40.
3. René S Kahn, et al. Amisulpride andolanzapine followed by open-label treatment with clozapine in first-episodeschizophrenia and schizophreniform disorder (OPTiMiSE): a three-phase switchingstudy. The Lancet Psychiatry. August 13, 2018.DOI:https://doi.org/10.1016/S2215-0366(18)30252-9
