該研究結(jié)果最初在2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上發(fā)布，2018年3月29日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了IDEA研究的全部研究結(jié)果。
“臨床實(shí)踐正在改變”，ASCO首席醫(yī)療官Richard Schilsky教授評(píng)論說(shuō)，“預(yù)測(cè)下周開(kāi)始，在臨床上，低危結(jié)腸癌的患者將會(huì)接受短期輔助化療。”
來(lái)自加拿大安大略省多倫多圣邁克爾醫(yī)院的ASCO專家Nancy Baxter教授也表示，“這對(duì)世界各地的患者來(lái)說(shuō)都是美好的一天，從今天開(kāi)始，高達(dá)60％的III期結(jié)腸癌患者經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療后可以停止化療，并且能夠延續(xù)生命，降低不良事件。”
在這項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的結(jié)腸癌指南最近發(fā)生了改變，表明低風(fēng)險(xiǎn)的III期結(jié)腸癌患者可以采用更短的輔助化療方案進(jìn)行治療。歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）指南在2017年12月更新的指南中納入了基于IDEA研究的相關(guān)改變。即將出版的《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)結(jié)直腸癌診療指南2018版》中，大多數(shù)專家贊成將IDEA的結(jié)果納入輔助化療中，作為決策的選擇之一，供廣大醫(yī)務(wù)人員參考。
IDEA研究
1.研究?jī)?nèi)容
自2004年以來(lái)，III期結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是氟尿嘧啶/奧沙利鉑聯(lián)合方案（FOLFOX或CAPOX）治療6個(gè)月。但是因?yàn)閵W沙利鉑與累積性神經(jīng)毒性相關(guān)，治療時(shí)間較短可以降低不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，并且還會(huì)降低醫(yī)療費(fèi)用。
來(lái)自明尼蘇達(dá)州羅徹斯特梅奧癌癥中心的Axel Grothey教授領(lǐng)導(dǎo)的IDEA（輔助治療的國(guó)際持續(xù)時(shí)間評(píng)估）合作組匯集了6項(xiàng)前瞻性研究的結(jié)果，涉及12,834例III期結(jié)腸癌患者。同時(shí)進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)評(píng)估了FOLFOX（氟尿嘧啶，亞葉酸鈣和奧沙利鉑）或CAPOX（卡培他濱和奧沙利鉑）輔助治療3個(gè)月而非6個(gè)月的非劣效性。
主要終點(diǎn)是3年無(wú)病生存（DFS）。如果危險(xiǎn)比（HR）的雙側(cè)95％置信區(qū)間（CI）的上限不超過(guò)1.12，則與6個(gè)月相比可實(shí)現(xiàn)3個(gè)月治療的非劣效性。
2.研究結(jié)果
該研究報(bào)告了3263例涉及疾病復(fù)發(fā)或死亡的病例，在整個(gè)研究人群中無(wú)法證實(shí)3個(gè)月治療與6個(gè)月的非劣效性（HR=1.07，95％CI=1.00 - 1.15）。3個(gè)月的DFS分別為74.6％和6個(gè)月的75.5％。（見(jiàn)圖1）
圖1 總體人群3個(gè)月vs6個(gè)月DFS
只有亞組符合預(yù)先設(shè)定的非劣效界值（見(jiàn)圖2）。在用CAPOX方案治療的患者亞組中觀察到3個(gè)月方案的非劣效性（HR=0.95; 95％CI=0.85-1.06）。三年DFS為3個(gè)月75.9％，6個(gè)月74.8％。
在用FOLFOX治療的患者中未觀察到非劣性。在這一亞組中，6個(gè)月的輔助治療優(yōu)于3個(gè)月（HR=1.16，95％CI=1.06-1.26，P = 0.001）。兩組的3年DFS差異為2.4個(gè)%（73.6％vs 76.0％）。
對(duì)低?；颊撸═1，T2，或T3和N1腫瘤）聯(lián)合方案的探索性分析也發(fā)現(xiàn)，3個(gè)月方案不劣于6個(gè)月方案。3年DFS分別為83.1％和83.3％（HR=1.01,95％CI=0.90-1.12）。
對(duì)于高危（T4，N2或兩者兼有）患者，聯(lián)合治療6個(gè)月治療的DFS優(yōu)于3個(gè)月（64.4％比62.7％）（HR=1.12，95％CI=1.03-1.23，P = 0.01）。
圖2 不同亞組3個(gè)月vs6個(gè)月DFS
3.不良事件
不論化療方案如何，3個(gè)月治療組不良事件發(fā)生率顯著降低。尤其是2級(jí)或更高級(jí)別的神經(jīng)毒性3個(gè)月治療組（FOLFOX組為16.6％，CAPOX組為14.2％）明顯低于6個(gè)月治療組（FOLFOX組為47.7％，CAPOX組為44.9％）。其他事件的發(fā)生率，包括腹瀉，中性粒細(xì)胞減少癥，血小板減少癥，惡心，粘膜炎，疲勞和手足綜合征等3個(gè)月治療組的發(fā)生率也顯著低于6個(gè)月治療組。
4.結(jié)論
與接受6個(gè)月輔助治療相比，在接受3個(gè)月的FOLFOX方案或CAPOX方案輔助治療的III期結(jié)腸癌患者中，總體上未達(dá)到非劣效研究終點(diǎn)，然而，在接受CAPOX方案治療的患者中，尤其在低?；颊咧?，3個(gè)月治療與6個(gè)月治療同樣有效。
IDEA研究的爭(zhēng)議
從IDEA研究的結(jié)果來(lái)看，總體上未能達(dá)到非劣效研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)意義，因此一部分學(xué)者認(rèn)為IDEA研究沒(méi)有太大的臨床價(jià)值，雖然有所啟發(fā)意義，但是絕不足以改變臨床實(shí)踐，也無(wú)法改變現(xiàn)在的診療思維。
但其亞組分析結(jié)果為陽(yáng)性，因此有學(xué)者認(rèn)為IDEA研究是近年來(lái)入組受試者最多的大型臨床研究之一，6個(gè)平行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，12個(gè)國(guó)家獨(dú)立開(kāi)展，歷時(shí)十年，其龐大的受試者人群和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不應(yīng)該將亞組情況忽略。
Schilsky教授在隨后的社論中指出，癌癥輔助化療的難點(diǎn)在于，對(duì)于任何個(gè)體患者，腫瘤醫(yī)生無(wú)法確定癌癥對(duì)治療的反應(yīng)。輔助化療的有效性主要取決于對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行多維評(píng)估。
在臨床中推薦患者行CAPOX3個(gè)月化療時(shí)，必須考慮到患者的TNM分期，目前根據(jù)這一研究結(jié)果CAPOX 3個(gè)月化療只能推薦給T1-3N1期結(jié)腸癌術(shù)后患者。對(duì)于T4或N2期的結(jié)腸癌患者行輔助化療，在臨床中應(yīng)該更堅(jiān)定推薦這部分患者行6個(gè)月化療療程。
“目前的研究結(jié)果將有助于指導(dǎo)腫瘤科醫(yī)生和他們的患者就輔助治療相關(guān)的復(fù)雜問(wèn)題進(jìn)行討論。”Schilsky教授強(qiáng)調(diào)：“IDEA研究的發(fā)現(xiàn)為幫助腫瘤醫(yī)生選擇最適合的患者進(jìn)行不同療程的輔助治療提供了有用的信息。”
參考文獻(xiàn)：
[1]Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer.N Engl J Med. Published online March 29, 2018.
[2]Excellent IDEA: Shorter Adjuvant Chemo in Colon Cancer - Medscape - Mar 30, 2018.
[3]A New IDEA in Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer.N Engl J Med 2018; 378:1242-1244.
