作者：蔡晧東
我在門診遇到一位丙型肝炎老年患者，他是我近來治療的丙型肝炎患者中最難治的一例。我把我診治思考過程寫下來，希望能給更多的醫(yī)生和患者參考。
這位患者得了嚴(yán)重的腎臟疾病，而且發(fā)展到腎病晚期，只能依靠血液透析生存。不幸的是，透析期間，他先后感染了乙肝病毒和丙肝病毒。幾年前，他終于得到了腎源，做了腎移植手術(shù)，但肝病仍然在威脅著他的健康。盡管后來發(fā)現(xiàn)乙肝病毒自然轉(zhuǎn)陰，還出現(xiàn)了乙肝抗體，但丙肝病毒卻在他體內(nèi)瘋狂起來，導(dǎo)致他的肝病不斷進(jìn)展，發(fā)展為肝硬化，并且出現(xiàn)肝臟失代償癥狀，出現(xiàn)腹水，還發(fā)生了消化道出血。為了保住移植的腎臟，他需要長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，免疫功能低下，導(dǎo)致嚴(yán)重感染，幾度住院治療。幸虧兒女孝順，無論怎樣也要幫助父親治病。經(jīng)過詳細(xì)檢查，這位患者感染的丙肝病毒屬于基因1b型，HCV RNA高達(dá)10^6。盡管經(jīng)過腎移植，他的血清肌酐仍高達(dá)246 μmol / L，腎小球?yàn)V過率<30 ml / min，超聲波檢查和肝臟瞬時(shí)彈性檢查都符合肝硬化的診斷。那么，像這樣腎換了，肝也硬了，又吃著很多藥的患者應(yīng)該怎樣治療呢？
第一、這樣的患者能不能治療？
在以前，這樣的患者無法耐受干擾素和利巴韋林的副作用，是肯定無法治療的。但如今，有了比較安全的丙型肝炎直接抗病毒藥物，這樣的患者完全可以治療。美國2017年丙型肝炎管理指南指出，除非感染者有危及生命、無法挽救的疾病，或不能通過肝移植、介入等其他措施治療的嚴(yán)重肝病，所有丙肝病毒感染者都應(yīng)該得到治療。
第二、HCV基因1b型感染者可以選擇哪種方案治療？
本例患者屬于HCV基因1b型感染者，目前在我國上市的丙型肝炎直接抗病毒藥物有索磷布韋、達(dá)拉他韋、阿舒瑞韋、奧比帕利和達(dá)塞布韋。共有3個(gè)治療方案可以用于基因1b型丙肝病毒感染：①索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋，②達(dá)拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋，③奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋。
第三、患者吃著抗排異藥，選擇哪種方案更好？
抗排異藥屬于免疫抑制劑，有可能與治療丙型肝炎的藥物產(chǎn)生相互作用。排異藥與丙型肝炎直接抗病毒藥物間的相互作用如下表，在這些藥物中，索磷布韋和達(dá)拉他韋與免疫抑制劑發(fā)生相互作用最少，所以，選擇索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋治療最好。
附表. 免疫抑制劑與丙型肝炎抗病毒藥物間的相互作用
第四、失代償期肝硬化患者能不能使用索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋方案治療？
達(dá)拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋方案和奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋方案中都含有蛋白酶抑制劑（阿舒瑞韋和帕利瑞韋），主要經(jīng)肝臟代謝，失代償期肝病患者對(duì)蛋白酶抑制劑的代謝能力減弱，導(dǎo)致血藥濃度升高，藥物對(duì)肝臟毒性增加，可能導(dǎo)致ALT升高或間接膽紅素升高，因此禁用于失代償期肝病。
本例患者屬于失代償期肝硬化，Child-Pugh評(píng)分B級(jí)，不宜選擇達(dá)拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋方案和奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋方案治療。但失代償期肝硬化患者可以選擇索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋治療，因此本例患者選擇索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋方案治療最好。
第五、嚴(yán)重腎病患者能不能使用索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋方案治療？
達(dá)拉他韋、阿舒瑞韋、奧比帕利和達(dá)塞布韋主要通過肝臟代謝，在腎病患者中無須調(diào)整藥物劑量，嚴(yán)重腎病患者可以使用。而索磷布韋主要通過腎臟清除，輕-中度腎損害(肌酐清除率30～80 ml / min)的患者可以使用，且不需要調(diào)整藥物劑量，但不建議肌酐清除率或估計(jì)腎小球?yàn)V過率＜30 ml / min的患者使用。本例患者雖然經(jīng)過腎移植，但他的腎功能仍不理想，估計(jì)腎小球?yàn)V過率＜30 ml / min。他能使用索磷布韋治療嗎？近兩年來，索磷布韋用于治療終末期腎病和腎移植術(shù)后丙型肝炎的臨床研究逐漸增多。2017年，美國一家醫(yī)院報(bào)道了14例終末期腎病合并丙型肝炎患者使用含索磷布韋方案治療的結(jié)果，這些患者估計(jì)腎小球?yàn)V過率平均值只有11.2 ml/min，其中46.7%的患者減少了索磷布韋的使用劑量，經(jīng)過治療，最終92.8%的患者達(dá)到了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。今年，我國西安的醫(yī)生也報(bào)道了33例終末期腎病合并丙型肝炎患者使用含索磷布韋方案治療的情況。33例患者的估計(jì)腎小球?yàn)V過率均<15 ml / min，其中25例<10 ml / min，索磷布韋減半量服用，達(dá)拉他韋未減量，所有患者均治療24周，結(jié)果停藥后的持續(xù)病毒應(yīng)答率達(dá)到100%。我今天看的這位患者腎移植后，腎功能比文獻(xiàn)報(bào)道的還要好一些，因此我認(rèn)為可以使用索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋方案治療，且暫時(shí)不必減少索磷布韋的劑量。在治療中可以監(jiān)測(cè)腎功能，必要時(shí)調(diào)整索磷布韋劑量。
第六、治療丙型肝炎后，會(huì)不會(huì)導(dǎo)致乙肝病毒再活動(dòng)？
HCV/HBV共感染時(shí)，HCV是慢性肝炎活動(dòng)的主要驅(qū)動(dòng)因子，可抑制HBV的復(fù)制，使HBV感染處于非活動(dòng)或隱匿狀態(tài)，HBsAg和/或HBV DNA檢測(cè)不到。當(dāng)HCV被清除后，常常會(huì)發(fā)生HBV再活動(dòng)，導(dǎo)致肝病進(jìn)展，患者的肝功能再次異常，甚至可能發(fā)生在一些乙肝表面抗原已經(jīng)轉(zhuǎn)陰的患者中。乙型肝炎再活動(dòng)的時(shí)間大多數(shù)在丙型肝炎治療的過程中，但少數(shù)可發(fā)生在丙型肝炎治療結(jié)束后，甚至治療結(jié)束9個(gè)月以后。本例患者就屬于HCV/HBV共感染者，因此，在抗丙型肝炎的同時(shí)及停藥后的1-2年內(nèi)均需要監(jiān)測(cè)乙型肝炎的活動(dòng)情況，定期進(jìn)行HBV DNA的檢測(cè)。好在本例患者已經(jīng)出現(xiàn)乙型肝炎表面抗體，乙型肝炎再活動(dòng)的可能性較小。
這例患者的病情非常復(fù)雜，經(jīng)過權(quán)衡，我給患者提出了索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋的治療方案，建議他在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行治療。
