Nature及其子刊鑒定出72種新的乳腺癌風險基因變異
時間：2017-10-25 09:11:22 來源：生物谷 點擊：
一項涉及全球數(shù)百名研究人員的重大國際合作鑒定出72種新的導致乳腺癌風險的基因變異。在這些基因變異中，65種是導致乳腺癌易感性的常見變異，另外7種是導致雌激素受體陰性乳腺癌易感性的變異。雌激素受體陰性乳腺癌是一種對激素療法（如藥物三苯氧胺）產(chǎn)生抵抗性的乳腺癌亞型。相關研究結(jié)果發(fā)表在Nature期刊和Nature Genetics期刊上。
乳腺癌是由大量的基因變異與我們的環(huán)境之間發(fā)生的復雜相互作用引起的。乳腺癌風險的遺傳因素是由于BRCA1和BRCA2等基因中發(fā)生的罕見突變組合，這些組合導致了較高的風險患上這種疾病，而且很多更常見的基因變異中的每一種僅會帶來很小的風險。這些新鑒定出的乳腺癌風險位點幾乎是已知數(shù)量的兩倍，從而將已知的常見基因變異數(shù)量增加到180種左右。
乳腺癌是由大量的遺傳變異和我們的環(huán)境之間復雜的相互作用引起的。乳腺癌風險的遺傳因素是由于BRCA1和BRCA2等基因的罕見變異導致了這種疾病的高風險，以及許多常見的基因變異，這些變異只會帶來很小的風險。新發(fā)現(xiàn)的危險區(qū)域幾乎是已知數(shù)量的兩倍，從而使已知的與乳腺癌相關的已知變異數(shù)增加到180左右。
這些發(fā)現(xiàn)是OncoArray聯(lián)盟（涉及來自六大洲的大約300個不同機構(gòu)的550名研究人員）的研究成果。他們總共分析了275,000名女性的基因數(shù)據(jù)，其中有146,000名女性被診斷出患上乳腺癌。
作為研究帶頭人之一的英國劍橋大學Doug Easton教授說，“這些發(fā)現(xiàn)極大地增加了我們對乳腺癌遺傳基礎的理解。除了鑒定出新的基因變異之外，我們也確認了很多我們之前猜測的基因變異。這些基因變異中存在的一些清晰的模式應當有助我們理解為何一些女性更容易患上乳腺癌，以及哪些基因和機制參與其中。”
通過將流行病學數(shù)據(jù)與來自乳房組織的其他數(shù)據(jù)相結(jié)合，這些研究人員能夠?qū)Υ蠖鄶?shù)病例作出可信的預測。此外，他們首次證實這些基因經(jīng)常與在乳腺瘤中發(fā)生改變的那些基因（當腫瘤產(chǎn)生時，癌細胞內(nèi)的DNA會自我發(fā)生突變）是一樣的。
OncoArray聯(lián)盟發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)基因變異并不是在基因中發(fā)現(xiàn)的，而且在基因組中調(diào)節(jié)附近基因活性的區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)的。當這些研究人員研究這些基因組區(qū)域的模式時，他們發(fā)現(xiàn)這與參與其他常見疾病易感性的那些區(qū)域存在差別。
美國哈佛陳曾熙公共衛(wèi)生學院Peter Kraft教授說，“考慮到這些研究的規(guī)模，我們期待我們會發(fā)現(xiàn)很多新的乳腺癌風險變異，但是這些研究更多地告訴我們關于哪些基因參與其中的信息，這揭示出很多之前未曾預料到的導致乳腺癌產(chǎn)生的基因和遺傳機制。這應當為未來開展大量研究提供指導。”
大約70%的乳腺癌病例都是雌激素受體陽性的，這意味著很多乳腺癌細胞具有一種特定的蛋白（被稱作受體），該受體對雌激素作出反應，促進腫瘤生長。然而，并不是所有的乳腺癌細胞都攜帶著這種受體，因此，這些乳腺癌病例是雌激素受體陰性的。這些研究鑒定出特異性地與雌激素受體陽性或雌激素受體陰性乳腺癌相關的基因區(qū)域，這突出表明這兩類乳腺癌存在著生物學差異，它們的產(chǎn)生過程是有差別的。
澳大利亞維多利亞癌癥委員會（Cancer Council Victoria）Roger Milne副教授說，“這些發(fā)現(xiàn)可能會改善對普通人群和BRCA1入編攜帶者的風險預測。更好地理解雌激素受體陰性乳腺癌的生物學基礎可能會導致人們開發(fā)出更加有效的預防措施和治療方法。”
在這兩項研究中發(fā)現(xiàn)的這些風險變異是比較常見的：盡管一些變異的攜帶率為1/100（即每100名女性中就有1人為攜帶者），但是其他的變異的攜帶率為50%以上（在參加研究的所有女性當中，有一半以上的人為攜帶者）。單獨而言，每一種變異產(chǎn)生的風險都是適度的；然而，鑒于它們是比較常見的，它們同時存在的影響會成倍地增加，即它們的組合影響是相當可觀的。比如，這些研究人員估計有1%的女性的乳腺癌風險比總體人群高3倍以上。如果將基因變異與其他的影響乳腺癌的激素因素和生活方式因素相結(jié)合的話，那么這種差異就會更大。
這些研究人員認為這些差異可能足以改變臨床實踐，比如對具有不同風險的女性進行篩查的方式。在很多國家，女性從50歲開始就接受乳房X線攝影篩查；因家族病史而具有較高風險的女性可以更早地接受篩查，而那些具有特別高風險的女性可通過更加靈敏的核磁共振成像（MRI）來進行篩查。
加拿大拉瓦爾大學Jacques Simard教授說，“來自基因組研究的數(shù)據(jù)，再結(jié)合關于其他已知的風險因素的信息，將有助于更好地開展乳腺癌風險評估，從而有助鑒定出一小部分有意義的具有較高乳腺癌風險的女性。”
“這些女性可能受益于從更年輕的年齡就開展更加嚴格的篩查，或者利用更加靈敏的篩查技術(shù)，及早地檢測和預防這種疾病。與此同時，這種個人化信息也將有助于為具有更低風險的女性提供合適的篩查方式。”（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1.Kyriaki Michailidou, Sara Lindström, Joe Dennis et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature, Published online 23 October 2017, doi:10.1038/nature24284
2.Roger L Milne, Karoline B Kuchenbaecker, Kyriaki Michailidou et al.Identification of ten variants associated with risk of estrogen-receptor-negative breast cancer. Nature Genetics, doi:10.1038/ng.3785
3.Genetic Risk Factors for Breast Cancer Identified
4.Major study of genetics of breast cancer provides clues to mechanisms behind the disease
乳腺癌是由大量的基因變異與我們的環(huán)境之間發(fā)生的復雜相互作用引起的。乳腺癌風險的遺傳因素是由于BRCA1和BRCA2等基因中發(fā)生的罕見突變組合，這些組合導致了較高的風險患上這種疾病，而且很多更常見的基因變異中的每一種僅會帶來很小的風險。這些新鑒定出的乳腺癌風險位點幾乎是已知數(shù)量的兩倍，從而將已知的常見基因變異數(shù)量增加到180種左右。
乳腺癌是由大量的遺傳變異和我們的環(huán)境之間復雜的相互作用引起的。乳腺癌風險的遺傳因素是由于BRCA1和BRCA2等基因的罕見變異導致了這種疾病的高風險，以及許多常見的基因變異，這些變異只會帶來很小的風險。新發(fā)現(xiàn)的危險區(qū)域幾乎是已知數(shù)量的兩倍，從而使已知的與乳腺癌相關的已知變異數(shù)增加到180左右。
這些發(fā)現(xiàn)是OncoArray聯(lián)盟（涉及來自六大洲的大約300個不同機構(gòu)的550名研究人員）的研究成果。他們總共分析了275,000名女性的基因數(shù)據(jù)，其中有146,000名女性被診斷出患上乳腺癌。
作為研究帶頭人之一的英國劍橋大學Doug Easton教授說，“這些發(fā)現(xiàn)極大地增加了我們對乳腺癌遺傳基礎的理解。除了鑒定出新的基因變異之外，我們也確認了很多我們之前猜測的基因變異。這些基因變異中存在的一些清晰的模式應當有助我們理解為何一些女性更容易患上乳腺癌，以及哪些基因和機制參與其中。”
通過將流行病學數(shù)據(jù)與來自乳房組織的其他數(shù)據(jù)相結(jié)合，這些研究人員能夠?qū)Υ蠖鄶?shù)病例作出可信的預測。此外，他們首次證實這些基因經(jīng)常與在乳腺瘤中發(fā)生改變的那些基因（當腫瘤產(chǎn)生時，癌細胞內(nèi)的DNA會自我發(fā)生突變）是一樣的。
OncoArray聯(lián)盟發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)基因變異并不是在基因中發(fā)現(xiàn)的，而且在基因組中調(diào)節(jié)附近基因活性的區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)的。當這些研究人員研究這些基因組區(qū)域的模式時，他們發(fā)現(xiàn)這與參與其他常見疾病易感性的那些區(qū)域存在差別。
美國哈佛陳曾熙公共衛(wèi)生學院Peter Kraft教授說，“考慮到這些研究的規(guī)模，我們期待我們會發(fā)現(xiàn)很多新的乳腺癌風險變異，但是這些研究更多地告訴我們關于哪些基因參與其中的信息，這揭示出很多之前未曾預料到的導致乳腺癌產(chǎn)生的基因和遺傳機制。這應當為未來開展大量研究提供指導。”
大約70%的乳腺癌病例都是雌激素受體陽性的，這意味著很多乳腺癌細胞具有一種特定的蛋白（被稱作受體），該受體對雌激素作出反應，促進腫瘤生長。然而，并不是所有的乳腺癌細胞都攜帶著這種受體，因此，這些乳腺癌病例是雌激素受體陰性的。這些研究鑒定出特異性地與雌激素受體陽性或雌激素受體陰性乳腺癌相關的基因區(qū)域，這突出表明這兩類乳腺癌存在著生物學差異，它們的產(chǎn)生過程是有差別的。
澳大利亞維多利亞癌癥委員會（Cancer Council Victoria）Roger Milne副教授說，“這些發(fā)現(xiàn)可能會改善對普通人群和BRCA1入編攜帶者的風險預測。更好地理解雌激素受體陰性乳腺癌的生物學基礎可能會導致人們開發(fā)出更加有效的預防措施和治療方法。”
在這兩項研究中發(fā)現(xiàn)的這些風險變異是比較常見的：盡管一些變異的攜帶率為1/100（即每100名女性中就有1人為攜帶者），但是其他的變異的攜帶率為50%以上（在參加研究的所有女性當中，有一半以上的人為攜帶者）。單獨而言，每一種變異產(chǎn)生的風險都是適度的；然而，鑒于它們是比較常見的，它們同時存在的影響會成倍地增加，即它們的組合影響是相當可觀的。比如，這些研究人員估計有1%的女性的乳腺癌風險比總體人群高3倍以上。如果將基因變異與其他的影響乳腺癌的激素因素和生活方式因素相結(jié)合的話，那么這種差異就會更大。
這些研究人員認為這些差異可能足以改變臨床實踐，比如對具有不同風險的女性進行篩查的方式。在很多國家，女性從50歲開始就接受乳房X線攝影篩查；因家族病史而具有較高風險的女性可以更早地接受篩查，而那些具有特別高風險的女性可通過更加靈敏的核磁共振成像（MRI）來進行篩查。
加拿大拉瓦爾大學Jacques Simard教授說，“來自基因組研究的數(shù)據(jù)，再結(jié)合關于其他已知的風險因素的信息，將有助于更好地開展乳腺癌風險評估，從而有助鑒定出一小部分有意義的具有較高乳腺癌風險的女性。”
“這些女性可能受益于從更年輕的年齡就開展更加嚴格的篩查，或者利用更加靈敏的篩查技術(shù)，及早地檢測和預防這種疾病。與此同時，這種個人化信息也將有助于為具有更低風險的女性提供合適的篩查方式。”（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1.Kyriaki Michailidou, Sara Lindström, Joe Dennis et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature, Published online 23 October 2017, doi:10.1038/nature24284
2.Roger L Milne, Karoline B Kuchenbaecker, Kyriaki Michailidou et al.Identification of ten variants associated with risk of estrogen-receptor-negative breast cancer. Nature Genetics, doi:10.1038/ng.3785
3.Genetic Risk Factors for Breast Cancer Identified
4.Major study of genetics of breast cancer provides clues to mechanisms behind the disease
