遺傳因素通過哪些途徑引起藥物的不良反應(yīng)
時間：2017-06-02 09:45:01 來源：三濟生物 點擊：
藥物不良反應(yīng)（ADRs,adverse drug reactions）已經(jīng)成為危害人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。造成藥物不良反應(yīng)的原因是多方面的，遺傳因素也會造成顯著的藥物不良反應(yīng)。據(jù)統(tǒng)計，最常造成藥物不良反應(yīng)的30種藥物中，約60%的藥物被至少一種具有導致功能下降的基因多態(tài)性的藥物代謝酶所代謝，遠遠高于全部藥物被多態(tài)酶代謝的百分比（7%-22%）。那遺傳因素是如何引起藥物在體內(nèi)的副作用的呢？以下就遺傳因素造成的藥物不良反應(yīng)的機制進行討論。
一、藥物代謝酶的基因多態(tài)性
藥物代謝酶遺傳變異通過以下一種或多種機制導致藥物不良反應(yīng)發(fā)生（以下機制不相互排斥）：1.代謝酶活性下降引起血藥濃度上升，進而導致濃度依賴性藥物不良反應(yīng)。2.代謝酶活性喪失導致代謝通路改變，進而導致藥物不良反應(yīng)。3.由母藥代謝為活性代謝產(chǎn)物進而發(fā)揮藥效的藥物在代謝酶活性增加時，可產(chǎn)生超強藥物反應(yīng)。4.活性代謝產(chǎn)物形成的個體差異可導致特異質(zhì)的藥物毒性。5.活性代謝產(chǎn)物的生物失活途徑減弱可造成藥物自身解毒通路失效。
二、藥物代謝缺陷引起的藥物不良反應(yīng)
如與藥物代謝酶CYP2C9基因多態(tài)性相關(guān)的抗凝藥華法林劑量依賴性出血，是藥物代謝缺陷引起的劑量依賴性中毒的典型案例。
三、代謝酶活性喪失導致代謝通路改變
某些藥物的解毒代謝通路缺失，可能導致藥物經(jīng)過另一代謝通路代謝，而產(chǎn)生有毒的代謝產(chǎn)物。
四、功能增強的基因多態(tài)性與藥物不良反應(yīng)
某些藥物本身無活性，通過生成活性代謝產(chǎn)物而發(fā)生藥理和毒性效應(yīng)。如鎮(zhèn)痛藥可待因，約10%的可待因經(jīng)CYP2D6代謝發(fā)生氧位脫甲基化生成嗎啡而發(fā)揮止痛作用。因此，CYP2D6的弱代謝者使用可待因無效，而占人群總數(shù)1%-30%（因種族而異）的超快代謝者，可代謝產(chǎn)生超過治療劑量所需的嗎啡，而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。
五、毒性代謝產(chǎn)物生成的個體差異
許多特異質(zhì)的藥物毒性反應(yīng)并非由母藥本身造成，這些毒性代謝產(chǎn)物本可在絕大多數(shù)人中被正常生物轉(zhuǎn)化失活而解毒。但是對于某些特定個體而言，某些基因在藥物活化-失活的平衡中發(fā)揮重要作用，一旦發(fā)生遺傳變異將可能使該平衡被打破，毒性代謝產(chǎn)物的結(jié)合和解毒發(fā)生障礙，從而引起形式多樣的藥物毒性反應(yīng)，如致癌性、致畸性、壞死和超敏反應(yīng)等。
六、毒性代謝產(chǎn)物的解毒能力降低
毒性產(chǎn)物可通過非酶途徑進行解毒，如與谷胱甘肽結(jié)合。但更多情況下，解毒是由酶類所介導。一項針對順鉑致耳毒性病人的臨床研究表明，GSTM3*B基因突變的攜帶者發(fā)生耳毒性的可能性較低，是使用順鉑的患者的遺傳保護因子。
七、轉(zhuǎn)運體遺傳變異
藥物轉(zhuǎn)運蛋白介導了藥物泵入或泵出細胞膜的過程，因此對調(diào)節(jié)藥物的吸收、分布和排泄起重要作用。
八、免疫系統(tǒng)遺傳多態(tài)性
從癥狀學判斷許多類型的藥物不良反應(yīng)受免疫系統(tǒng)所介導，如位于人類基因組第6號染色體短臂上的人類白細胞抗原復合物(HLA)與免疫系統(tǒng)相關(guān)藥物不良反應(yīng)關(guān)系十分密切。
九、受體
藥物受體基因的遺傳變異可對藥物的療效和毒性產(chǎn)生顯著影響。多數(shù)藥物受體的遺傳藥理學和藥物基因組學研究集中于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。受體基因變異還可導致意想不到的藥物毒性，如使用麻醉藥氟烷之后的惡性高熱。
十、其他藥物靶點
藥物靶點的遺傳多態(tài)性可導致藥物效應(yīng)動力學的改變，表現(xiàn)為藥物療效的個體差異和藥物毒性的易感變化。
某些基因作為藥物不良反應(yīng)的主效基因，成為遺傳藥理學與個體化用藥最容易實現(xiàn)的目標，但多數(shù)藥物的不良反應(yīng)受多因素所控制，類似于復雜疾病的致病基因，一時還無法完全弄清。將基因檢測推向臨床應(yīng)用，要滿足這樣的醫(yī)療環(huán)境，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率、基因多態(tài)性的發(fā)生率、藥物的應(yīng)用程度都必須足夠高，才能保證遺傳信息獲取能具有較大的醫(yī)療效果和社會效應(yīng)。
參考文獻：《新編遺傳藥理學》主編：周宏灝； 張偉 北京：人民軍醫(yī)出版社，ISBN 978-7-5091-4206-6
來源：三濟生物
一、藥物代謝酶的基因多態(tài)性
藥物代謝酶遺傳變異通過以下一種或多種機制導致藥物不良反應(yīng)發(fā)生（以下機制不相互排斥）：1.代謝酶活性下降引起血藥濃度上升，進而導致濃度依賴性藥物不良反應(yīng)。2.代謝酶活性喪失導致代謝通路改變，進而導致藥物不良反應(yīng)。3.由母藥代謝為活性代謝產(chǎn)物進而發(fā)揮藥效的藥物在代謝酶活性增加時，可產(chǎn)生超強藥物反應(yīng)。4.活性代謝產(chǎn)物形成的個體差異可導致特異質(zhì)的藥物毒性。5.活性代謝產(chǎn)物的生物失活途徑減弱可造成藥物自身解毒通路失效。
二、藥物代謝缺陷引起的藥物不良反應(yīng)
如與藥物代謝酶CYP2C9基因多態(tài)性相關(guān)的抗凝藥華法林劑量依賴性出血，是藥物代謝缺陷引起的劑量依賴性中毒的典型案例。
三、代謝酶活性喪失導致代謝通路改變
某些藥物的解毒代謝通路缺失，可能導致藥物經(jīng)過另一代謝通路代謝，而產(chǎn)生有毒的代謝產(chǎn)物。
四、功能增強的基因多態(tài)性與藥物不良反應(yīng)
某些藥物本身無活性，通過生成活性代謝產(chǎn)物而發(fā)生藥理和毒性效應(yīng)。如鎮(zhèn)痛藥可待因，約10%的可待因經(jīng)CYP2D6代謝發(fā)生氧位脫甲基化生成嗎啡而發(fā)揮止痛作用。因此，CYP2D6的弱代謝者使用可待因無效，而占人群總數(shù)1%-30%（因種族而異）的超快代謝者，可代謝產(chǎn)生超過治療劑量所需的嗎啡，而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。
五、毒性代謝產(chǎn)物生成的個體差異
許多特異質(zhì)的藥物毒性反應(yīng)并非由母藥本身造成，這些毒性代謝產(chǎn)物本可在絕大多數(shù)人中被正常生物轉(zhuǎn)化失活而解毒。但是對于某些特定個體而言，某些基因在藥物活化-失活的平衡中發(fā)揮重要作用，一旦發(fā)生遺傳變異將可能使該平衡被打破，毒性代謝產(chǎn)物的結(jié)合和解毒發(fā)生障礙，從而引起形式多樣的藥物毒性反應(yīng)，如致癌性、致畸性、壞死和超敏反應(yīng)等。
六、毒性代謝產(chǎn)物的解毒能力降低
毒性產(chǎn)物可通過非酶途徑進行解毒，如與谷胱甘肽結(jié)合。但更多情況下，解毒是由酶類所介導。一項針對順鉑致耳毒性病人的臨床研究表明，GSTM3*B基因突變的攜帶者發(fā)生耳毒性的可能性較低，是使用順鉑的患者的遺傳保護因子。
七、轉(zhuǎn)運體遺傳變異
藥物轉(zhuǎn)運蛋白介導了藥物泵入或泵出細胞膜的過程，因此對調(diào)節(jié)藥物的吸收、分布和排泄起重要作用。
八、免疫系統(tǒng)遺傳多態(tài)性
從癥狀學判斷許多類型的藥物不良反應(yīng)受免疫系統(tǒng)所介導，如位于人類基因組第6號染色體短臂上的人類白細胞抗原復合物(HLA)與免疫系統(tǒng)相關(guān)藥物不良反應(yīng)關(guān)系十分密切。
九、受體
藥物受體基因的遺傳變異可對藥物的療效和毒性產(chǎn)生顯著影響。多數(shù)藥物受體的遺傳藥理學和藥物基因組學研究集中于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。受體基因變異還可導致意想不到的藥物毒性，如使用麻醉藥氟烷之后的惡性高熱。
十、其他藥物靶點
藥物靶點的遺傳多態(tài)性可導致藥物效應(yīng)動力學的改變，表現(xiàn)為藥物療效的個體差異和藥物毒性的易感變化。
某些基因作為藥物不良反應(yīng)的主效基因，成為遺傳藥理學與個體化用藥最容易實現(xiàn)的目標，但多數(shù)藥物的不良反應(yīng)受多因素所控制，類似于復雜疾病的致病基因，一時還無法完全弄清。將基因檢測推向臨床應(yīng)用，要滿足這樣的醫(yī)療環(huán)境，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率、基因多態(tài)性的發(fā)生率、藥物的應(yīng)用程度都必須足夠高，才能保證遺傳信息獲取能具有較大的醫(yī)療效果和社會效應(yīng)。
參考文獻：《新編遺傳藥理學》主編：周宏灝； 張偉 北京：人民軍醫(yī)出版社，ISBN 978-7-5091-4206-6
來源：三濟生物
