免疫治療的危機(jī)
近日有報(bào)道稱治療非小細(xì)胞肺癌的duvalumab三期試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)。這項(xiàng)研究使用了兩種免疫療法——PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑durvalumab和研究細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）藥物tremelimumab。
該研究比較了durvalumab單獨(dú)和聯(lián)合tremelimumab基于鉑的化療作為一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，但遺憾的是未能達(dá)到其無(wú)進(jìn)展生存期改善的終點(diǎn)。
另一項(xiàng)失敗的研究PD-1抗體Keytruda二線治療頭頸癌的三期臨床試驗(yàn)（Keynote-040）未能達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。
而僅僅兩個(gè)月前，代號(hào)為IMvigor211的研究，PD-L1單抗atezolizumab（Tecentriq）也未能達(dá)到局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者總體生存的主要終點(diǎn)。
這三次試驗(yàn)的失敗結(jié)果讓人震驚——研究人員預(yù)計(jì)會(huì)呈現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，因?yàn)橥瑯舆m應(yīng)癥的其他免疫治療的試驗(yàn)結(jié)果是積極的。
但是，麻省總醫(yī)院黑色素瘤和靶向治療中心、Dana-Farber癌癥中心黑色素瘤項(xiàng)目成員Ryan Sullivan醫(yī)生說(shuō)，這些令人失望的結(jié)果并不表示免疫治療的結(jié)束，事實(shí)上免疫治療取得了巨大的進(jìn)步，人們可能對(duì)這些最近的結(jié)果感到失望，就像人們抱怨排擠堵塞一樣，基本上是第一世界的問(wèn)題。 “由于缺乏更好的表達(dá)方式，我們現(xiàn)在看到的是‘下一個(gè)級(jí)別’的問(wèn)題。”
蘇利文博士指出，在黑素瘤中，確實(shí)沒(méi)有特別有效的療法。他說(shuō)：“我們偶爾會(huì)向我們認(rèn)為可以生存的患者給予高劑量的白細(xì)胞介素-2，確實(shí)有時(shí)候患者被治愈了。但是絕大多數(shù)的患者并沒(méi)有。”
蘇利文博士解釋說(shuō)：“當(dāng)免疫治療進(jìn)入市場(chǎng)時(shí)，我們開(kāi)始變得貪婪，我們認(rèn)為可以治愈大部分的患者，但現(xiàn)在我們看到了，我們還需要研究不同的影響因素，哪些患者最有可能受益，哪些組合可能起作用，如何給予序貫治療等。”
盡管經(jīng)歷了最近的挫折，但是多種癌癥類型包括黑素瘤的數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示免疫治療是有用的。 “在腫瘤學(xué)界，我們現(xiàn)在能夠激活患者的免疫系統(tǒng)來(lái)摧毀癌癥，” 蘇利文博士說(shuō)， “這是一個(gè)驚人的聲明，因?yàn)橹钡酱蠹s6或7年前，還沒(méi)有人關(guān)心黑色素瘤患者或是腎細(xì)胞癌患者。”蘇利文博士補(bǔ)充說(shuō)：“我們已經(jīng)獲得了最重要的原則，我們可以做到這一點(diǎn)。”
狂熱的免疫療法
免疫治療是腫瘤學(xué)的熱門領(lǐng)域，幾乎沒(méi)有被挖掘。它被稱為“制作中的奇跡”和“游戲的改變者”。pembrolizumab單抗成功治療了前總統(tǒng)吉米•卡特（Jimmy Carter）的黑色素瘤后，免疫治療的媒體焦點(diǎn)也大大提高。
但是醫(yī)學(xué)上的一切進(jìn)步都有一定的成功率和失誤率，免疫治療也不例外。隨著主流媒體的廣泛報(bào)道，一些專家對(duì)于免疫治療臨床試驗(yàn)和廠商競(jìng)相生產(chǎn)治療藥物有一定程度的質(zhì)疑。
免疫系統(tǒng)的應(yīng)用
身體的先天免疫系統(tǒng)可以用來(lái)治療疾病的想法并不是一個(gè)最新的。 1796年愛(ài)德華•詹納（Edward Jenner）引進(jìn)了疫苗形式的主動(dòng)免疫治療方法，當(dāng)時(shí)用牛痘疫苗接種以誘導(dǎo)對(duì)天花的免疫（Nat Med.2003; 9：269-277）。
使用免疫系統(tǒng)治療癌癥也可追溯到125年以前，當(dāng)時(shí)在紐約市工作的外科醫(yī)生威廉•科利主張身體對(duì)感染的反應(yīng)可能具有抗腫瘤作用（Iowa Orthop J. 2006; 26：154-158）。他的工作主要是治療骨和軟組織肉瘤，在他擔(dān)任紐約紀(jì)念醫(yī)院骨腫瘤服務(wù)負(fù)責(zé)人期間，他向1000多名癌癥患者注射了細(xì)菌或細(xì)菌制品。
盡管科利博士和其他醫(yī)生宣告了成功，但他的工作卻被許多不相信結(jié)果的人所批評(píng)，隨著放射治療和化學(xué)療法的出現(xiàn)，細(xì)菌藥物的使用也逐漸消失。
隨著基因組技術(shù)的迅速發(fā)展，癌癥護(hù)理的規(guī)范正在迅速變化，免疫治療已經(jīng)成為推動(dòng)更多個(gè)性化，更有效和更少毒性治療的一部分。但是，盡管嘗試使用疫苗和其他治療方法來(lái)哄騙免疫系統(tǒng)破壞腫瘤的初步努力遇到了有限的成功，但似乎潮流終于改變了。
免疫治療已被批準(zhǔn)應(yīng)用于多種癌癥類型的治療，目前的策略包括癌癥疫苗，溶瘤病毒，過(guò)度活化的T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移，以及共同刺激細(xì)胞或阻斷免疫檢查點(diǎn)的抗體或重組蛋白的使用途徑。
檢查點(diǎn)抑制劑引起了最多的關(guān)注,主要包括阻斷CTLA-4的藥物，例如用于黑色素瘤的ipilimumab，以及阻斷程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD1）的藥物，包括nivolumab，pembrolizumab，atezolizumab ，avelumab和durvalumab。這些PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)用于各種癌癥類型，包括非小細(xì)胞肺癌，腎癌，膀胱癌，頭頸部癌癥和霍奇金淋巴瘤等。
這些檢查點(diǎn)抑制劑預(yù)計(jì)每年將產(chǎn)生高達(dá)500億美元。新代理商和組合的臨床試驗(yàn)現(xiàn)在正在以驚人的速度進(jìn)行。據(jù)估計(jì)，目前有超過(guò)1000項(xiàng)試驗(yàn)正在進(jìn)行，涉及10萬(wàn)多患者。然而，只有一小部分患者受益。另一個(gè)問(wèn)題是治療的費(fèi)用，因?yàn)樾碌拿庖忒煼ǚ浅０嘿F，對(duì)于許多患者來(lái)說(shuō)無(wú)法負(fù)擔(dān)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)。
危機(jī)四伏的“淘金熱”
最近在柳葉刀腫瘤學(xué)雜志上的一篇社論引起了大家對(duì)免疫治療“淘金熱”的擔(dān)憂。編輯指出，一些意見(jiàn)領(lǐng)袖呼吁停止正在進(jìn)行的免疫研究。
許多人反對(duì)這股淘金熱潮主要是由于大多數(shù)制藥公司希望研發(fā)自主版權(quán)的免疫靶向藥物，需要的是大量的臨床研究，這也導(dǎo)致了許多臨床試驗(yàn)沒(méi)有充分的臨床前調(diào)查就開(kāi)展，并且研發(fā)資金的使用效率十分低下。
“Me Too”研發(fā)的問(wèn)題
“Me Too”研發(fā)的問(wèn)題不僅引起了腫瘤學(xué)的關(guān)注，其他醫(yī)療人員也同樣關(guān)注（傳統(tǒng)的“me-too”研發(fā)，一般是選一個(gè)熱門靶點(diǎn)，確定化合物骨架和標(biāo)桿化合物，開(kāi)始改造和繞專利，建立assay或送出去篩選）但是柳葉刀解釋說(shuō)這是免疫治療未來(lái)發(fā)展的方向。
聯(lián)合療法治療癌癥或成為未來(lái)癌癥治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。不同制藥公司之所以生產(chǎn)類似藥物的原因之一就是自主產(chǎn)權(quán)的研發(fā)，使多種治療用藥可以從一家制藥公司購(gòu)買，銷售也更加合理。就像用于艾滋病毒雞尾酒療法一樣， 通過(guò)幾種藥物聯(lián)合使用來(lái)治療疾病。
與細(xì)胞毒素藥物觀察結(jié)果不同，免疫治療副反應(yīng)也許會(huì)很嚴(yán)重。正如柳葉刀社論指出的，許多臨床試驗(yàn)至少需要5年隨訪，期間也看到了一些異常的副作用，需要不同的支持性干預(yù)措施。
根據(jù)紐約時(shí)報(bào)最近的一篇文章，許多醫(yī)療中心拒絕將患者納入同樣的癌癥中測(cè)試PD-1 / PD-L1抑制劑試驗(yàn)。 耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)主任羅伊·赫伯斯特（Roy Herbst）表示，這些研究從科學(xué)的角度來(lái)看是毫無(wú)價(jià)值的，“贊助這些試驗(yàn)的公司并沒(méi)有提出新的研究問(wèn)題，他們的目的是試圖獲得專利藥物。”
免疫治療的得與失
試驗(yàn)結(jié)果的不一致性證明了我們對(duì)免疫治療知之甚少。在肺癌試驗(yàn)中，蘇利文博士將這些“失望”的結(jié)果視為試驗(yàn)的失敗，而不是藥物的失敗。他說(shuō)，“Nivolumab和pembrolizumab基本上是一樣的藥物。他們具有相同的毒性特征，當(dāng)治療相同的疾病時(shí)，它們產(chǎn)生的結(jié)果相似。”
比較兩項(xiàng)試驗(yàn)的頭部選擇可以發(fā)現(xiàn)不同的結(jié)果。“在一項(xiàng)試驗(yàn)中，一個(gè)PD-L1高表達(dá)，而另一個(gè)試驗(yàn)則低得多。” “使用高表達(dá)的是一個(gè)積極的嘗試，改變了我們對(duì)肺癌的一線治療，另一項(xiàng)試驗(yàn)坦白說(shuō)不是很明智。”
在肺癌的治療過(guò)程中，有一些患者會(huì)從免疫療法中受益。使用高表達(dá)PD-L1（至少50％的腫瘤細(xì)胞）是一個(gè)很好區(qū)分誰(shuí)最終會(huì)受益的方法。
最近失敗的MYSTIC試驗(yàn)durvalumab和tremelimumab聯(lián)合治療啟示我們?cè)囼?yàn)之前應(yīng)該識(shí)別出誰(shuí)最可能是受益人群，并且需要我們對(duì)免疫系統(tǒng)、PD-1驅(qū)動(dòng)機(jī)制，以及臨床的前期數(shù)據(jù)有足夠的了解。
前進(jìn)才是唯一的答案
從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，藥物開(kāi)發(fā)需要很長(zhǎng)時(shí)間，必然伴隨著許多成功和失敗。紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心佩爾穆特癌癥中心副主任Jeffrey Weber博士認(rèn)為，未來(lái)我們將會(huì)在生物標(biāo)志物和個(gè)性化免疫療法取得更多的成就。
韋伯博士認(rèn)為藥物開(kāi)發(fā)似乎不是問(wèn)題， “現(xiàn)在正在開(kāi)發(fā)的新藥太多了，真正的問(wèn)題是如何找到更好的方法和更好的生物標(biāo)志物。”他解釋說(shuō)， “我們需要更好的生物標(biāo)志物，這樣就可以選擇最有可能受益的患者，我們現(xiàn)在做的不是很好，需要在未來(lái)做得更好。”
由于目前大部分藥物僅在一小部分患者中有效，而且只有少數(shù)幾個(gè)類型的腫瘤成功，所以一些研究集中在如何提高這些藥物的適用性。“熱”vs“冷”腫瘤是一個(gè)有前途的概念。
檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)高免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤最有效，也就是熱腫瘤，然而大多數(shù)腫瘤都是“冷”的，我們面臨的挑戰(zhàn)是如何將冷腫瘤轉(zhuǎn)變成熱腫瘤。如果可以改變，那么檢查點(diǎn)抑制劑可以在更大的患者群體中發(fā)揮作用。
如果說(shuō)免疫治療是場(chǎng)棒球比賽，那么我們即將將進(jìn)入第二或第三局，不幸的是，大多數(shù)患者并沒(méi)有等待的機(jī)會(huì)，我們還有很長(zhǎng)的路要走。
編譯自：Immunotherapy in Cancer: Hits and Misses, but Charging Ahead - Medscape - Aug 16, 2017.
