當(dāng)?shù)貢r(shí)間8月1日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了nivolumab用于治療兒童或成人，既往接受過5-FU/奧沙利鉑/伊立替康治療后進(jìn)展，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配基因修復(fù)缺失（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。
FDA推薦該P(yáng)D-1抑制劑用量為240mg IV, d1, 14d/cycle，直到病情進(jìn)展或毒性不能耐受。
該批準(zhǔn)根據(jù)Checkmate142 Ⅱ期研究結(jié)果。
主要內(nèi)容
Checkmate 142 Ⅱ期臨床試驗(yàn)是一個(gè)國際、多中心、開放的臨床研究，入組的患者包括MSI-H和微衛(wèi)星穩(wěn)定的患者?；颊弑浑S機(jī)分入單藥nivolumab組（以下稱單藥組）和nivolumab聯(lián)合ipilimumab組。
主要研究終點(diǎn)為客觀有效率（Overall Response Rate, ORR），次要研究終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存（Progression Free Survival, PFS）、總生存（Overall Survival, OS）和安全性。
FDA對(duì)單藥組的74例的MSI-H或dMMR結(jié)直腸癌患者進(jìn)行了審查。
主要結(jié)果
在該74例患者的隊(duì)列中，中位年齡為55歲（26-79歲），59.5%的患者為男性。所有患者的ECOG評(píng)分都為0-1分。
大部分患者（54.1%）至少接受了3線以上的治療，72%的患者既往接受過5-FU、奧沙利鉑和伊立替康治療。
BRAF突變（16%）或KRAS（35%）的患者相加超過半數(shù)。
在單藥組全組中，ORR為32%（24/74; 95%CI, 22-44），2名患者達(dá)CR，22名患者PR。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）終點(diǎn)尚未達(dá)到。
53名患者既往接受過5-FU、奧沙利鉑和伊立替康的治療。該亞組中的ORR為28%（n=15; 95%CI, 17-42）。該組的CR率為1.9%，PR率為26%。mDoR終點(diǎn)尚未達(dá)到。
安全性方面，全等級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為68.9%，最常見的為疲乏（23%），腹瀉（21.6%），瘙癢（13.5%），脂肪酶上升（12.2%），紅疹（10.8%）。
3/4度不良反應(yīng)可見于20.3%的患者中，包括脂肪酶上升（8.1%），疲乏（1.4%）和腹瀉（1.4%）。
45.9%的患者停藥，原因包括疾病進(jìn)展（36.5%），治療相關(guān)毒性（5.4%），最大臨床受益（1.4%），患者決定（1.4%）和同意出組（1.4%）。沒有治療相關(guān)死亡發(fā)生。
小結(jié)
FDA審查的該隊(duì)列數(shù)據(jù)表明，nivolumab治療既往接受過5-FU/伊立替康/奧沙利鉑治療的，dMMR和MSI-H的結(jié)直腸癌患者具有較高的有效性和可耐受的安全性。
該74個(gè)病例隊(duì)列也在今年的ASCO GI上進(jìn)行了匯報(bào)。匯報(bào)者指出，不論P(yáng)D-L1表達(dá)情況、BRAF突變狀態(tài)、KRAS突變情況如何，有無林奇綜合征（Lynch Syndrome）病史，患者均能從nivolumab治療中獲益。
由于dMMR或MSI-H的患者從傳統(tǒng)化療獲益的可能性不大。所以，該類患者治療的挑戰(zhàn)性非常高。在免疫治療中臨床研究的成功無疑是該領(lǐng)域的一大突破。
一般來說，加速批準(zhǔn)的結(jié)果為暫時(shí)性的，還需在截止日期前補(bǔ)齊進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，期待checkmate 142 Ⅲ期臨床研究結(jié)果的公布。
來源：
[1] Overman MJ, Lonardi S, Leone F, et al. Nivolumab in patients with DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability high metastatic colorectal cancer: update from CheckMate 142. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 519).
[2] FDA Approves Nivolumab for MSI-H or dMMR Colorectal Cancer, onclive.com.
