心血管疾病危害人們健康和生命的一個重要原因是體內(nèi)原發(fā)性或繼發(fā)性血栓形成的風險增高，為防止血栓形成對機體和生命帶來的威脅，這類患者需長期服用抗栓藥物來維持循環(huán)系統(tǒng)的平衡狀態(tài)。
種植體植入體內(nèi)首先與血液接觸，血液不僅為骨整合過程提供必需的氧分和營養(yǎng)物質(zhì)并帶走代謝廢物，而且血凝塊的形成為骨細胞從骨組織遷移到種植體表面提供橋梁，是骨整合的前提條件。然而，一方面，抗栓藥物鈍化或抑制了血小板和凝血酶的功能，阻礙了血小板的聚集與激活以及凝血酶的活化，使機體處于低凝血狀態(tài)，不利于血凝塊的形成，導致出血；另一方面，抗栓可通過影響骨細胞的活性進而影響骨整合過程。下面從這兩方面談?wù)効顾ㄋ幬镌诠钦线^程中的利弊。
1.抗栓治療患者術(shù)后出血風險對種植牙骨整合的影響
服用抗栓藥物患者種植牙術(shù)后出血時間延長，易發(fā)生出血現(xiàn)象。Madrid研究顯示，種植牙手術(shù)創(chuàng)傷大小相當于3顆牙拔除術(shù)，在不停用抗栓藥物的情況下，控制國際標準化比值（International Normalized Ration，INR）值為2-4，并采取局部止血措施可有效防止術(shù)后出血。Clemm等對564位持續(xù)抗凝治療患者行單顆或多顆牙種植術(shù)、上頜竇提升術(shù)、骨增量手術(shù)，抗凝組3.4%發(fā)生術(shù)后出血，對照組0.6%發(fā)生術(shù)后出血，采取電凝、氨甲環(huán)酸紗卷壓迫、縫合等局部止血措施均可有效止血。從出血風險的角度考慮，盡管抗栓治療患者種植牙術(shù)后出血風險增大，但是通過采取一定局部措施可有效止血，對種植體骨整合無嚴重影響，因此，不能說明抗栓治療患者導致的出血紊亂是種植牙的禁忌癥。
2.抗栓藥物對骨細胞的影響
骨整合是指在光學顯微鏡下，植入體與骨組織之間呈現(xiàn)的無纖維結(jié)締組織界面層的直接接觸。種植體植入骨內(nèi)，周圍組織中的骨細胞通過血凝塊遷移到種植體表面黏附、增殖，形成良好的骨整合，可見骨細胞在骨整合過程中起重要作用。
2.1華法林
華法林是心血管疾病患者常用的口服抗凝藥物，廣泛應(yīng)用于血栓性疾病與房顫患者以預防血栓栓塞事件。華法林作為一種維生素K拮抗劑可以抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，從而防止血栓的形成。骨鈣素也叫骨γ-羧基谷氨酸蛋白或骨依賴性維生素K，是一種由成骨細胞分泌的特異性非膠原蛋白，反應(yīng)成骨細胞的活性，是成骨細胞分化的標志分子。經(jīng)維生素K介導的γ羧化的骨鈣素可與鈣離子和羥基磷灰石結(jié)合，促進骨組織礦化，并能調(diào)節(jié)成骨細胞及破骨細胞的活性。在骨鈣素羧化的過程中需要有維生素K作為輔酶參與才能完成，未羧化的殘基失去與鈣離子結(jié)合能力，因此，維生素K拮抗劑干擾骨鈣素的羧化作用，抑制成骨細胞活性。
另外，骨鈣素可與骨橋蛋白結(jié)合成復合物，將破骨細胞集中在骨吸收部位，從而促進骨吸收。Morishima等給大鼠口服華法林（1mg/kg），24h后測定血清中的骨鈣素濃度，結(jié)果顯示華法林組羧化骨鈣素顯著降低，未羧化骨鈣素明顯增加，而總的骨鈣素有少量增加。Fusaro等分別給大鼠口服華法林（0.6mg/kg）、達比加群（1.0mg/kg）和維生素K（8mg/kg），6周后進行椎骨骨容量和骨結(jié)構(gòu)評估，結(jié)果顯示，華法林組骨量減少、骨小梁間隙增大，破骨細胞的活性增強，而成骨細胞活性與其它組無明顯差別。
Avila等通過雙能X線骨密度測定、脊椎X線等方法對長期服用華法林的兒童進行骨礦化密度分析，結(jié)果顯示，長期（至少1年）服用華法林的兒童中有13%的患兒出現(xiàn)身體質(zhì)量指數(shù)降低和生長激素缺乏，從而導致骨礦化密度降低。以上研究顯示華法林可抑制成骨細胞活性，增強破骨細胞活性。
2.2肝素
肝素作為凝血酶抑制劑，是預防和治療下肢靜脈血栓常用藥物。與普通肝素相比，低分子肝素造成出血并發(fā)癥的幾率較少，且不需監(jiān)測凝血指標，因此，在臨床上的應(yīng)用逐漸增加。在1965年，就有關(guān)于普通肝素使用會造成骨質(zhì)疏松的報道，隨后肝素對骨代謝的影響引起了關(guān)注。從分子機制考慮，破骨細胞抑制凝集素（Osteoclast inhibitory lectin，OCIL）是一類可結(jié)合在破骨細胞膜上的凝集素，可通過與其受體結(jié)合阻礙破骨細胞的分化，然而肝素可抑制OCIL的活性，解除了其對破骨細胞的抑制作用。護骨素作為核因子κB受體活化因子配體（RANKL）的餌受體，通過競爭性的與RANKL結(jié)合，阻止破骨細胞的成熟分化而起到骨保護作用，Vik等研究則顯示，肝素與護骨素具有較強的親和力，可與RANKL結(jié)合，不影響破骨細胞的分化與成熟。
Muir等對大鼠皮下注射普通肝素1.0U/g/d，32天后股骨的骨松質(zhì)損失32%，成骨細胞減少37%，類骨質(zhì)減少75%，而破骨細胞增加了43%。由此可知，肝素導致的骨質(zhì)缺失，是由骨形成減少和骨吸收增加共同引起。Folwarczna等體外研究了普通肝素和低分子量肝素對破骨細胞的影響，結(jié)果顯示，普通肝素培養(yǎng)第7天時可增加大鼠破骨細胞的生成，低分子量肝素對大鼠破骨細胞的生成無明顯影響；培養(yǎng)第9天時，兩種肝素不影響破骨細胞的生成，因此可見，肝素對破骨細胞的代謝存在劑量依賴性。Xia等給大鼠喂養(yǎng)肝素（2IU/g/d）和利伐沙班（凝血因子Xa抑制劑，1.5mg/kg/d），4周后檢測骨代謝情況，肝素組與空白對照組相比，骨特異堿性磷酸酶（Bone Alkaline Phosphatase,BAP）和I型前膠原氨基末端肽（Procollagen I Nterminal Peptide,PINP）兩種骨形成標記物分別降低32.4%和38.2%；吡啶磷（PYD）和脫氧吡啶磷（DPD）兩種骨吸收標記物分別增高28.2%和16.3%；而利伐沙班組僅骨形成標記物PINP降低，BAP、PYD、DPD均無明顯變化。此研究顯示，肝素和利伐沙班對骨的微結(jié)構(gòu)均有損害，但是肝素即減少了骨的形成又增加了骨的吸收，對骨整合的影響大。
3.抗血小板聚集藥物
3.1阿司匹林
阿司匹林是一種非甾體抗炎藥物，具有鎮(zhèn)痛抗炎的作用而被廣泛應(yīng)用于臨床，同時小劑量的阿司匹林可抑制血小板聚集，其長期應(yīng)用可預防體內(nèi)血栓的形成而被廣泛用于心血管疾病患者。血小板內(nèi)有血栓素A2（TXA2）合成酶，可將環(huán)氧酶（COX）的代謝產(chǎn)物前列環(huán)素（PGH2）轉(zhuǎn)變?yōu)門XA2，有強烈的促血小板聚集作用。阿司匹林可使COX絲氨酸位點乙?；瘡亩钄啻呋稽c與底物的結(jié)合，導致COX永久失活，妨礙血小板生成TXA2，抑制血小板聚集。Simon研究顯示，通過非甾體抗炎藥物選擇性抑制COX-2活性和誘導COX-2基因突變的大鼠體內(nèi)骨折長期不能愈合，顯示COX-2在骨愈合過程中起重要作用，非甾體抗炎藥物對骨愈合的影響是通過抑制COX-2活性引起的，而不是藥物的副作用。Allen等研究顯示，劑量為100、200、300mg/kg/day的阿司匹林對大鼠骨折愈合均有抑制作用，但存在劑量依賴性，劑量越大則對骨折愈合的抑制越強。Guida等研究顯示，阿司匹林對骨髓間充質(zhì)干細胞（Bone Mesenchymal Stem Cells,BMSCs）的抑制存在劑量依賴性，200mcg/ml阿司匹林在72h時對BMSC的抑制率達40%，細胞外基質(zhì)礦化程度減少約90%。
Lack等研究顯示，當阿司匹林濃度約為20.7mg/mL（相當于人用劑量325mg）抑制骨愈合。然而，由于阿司匹林具有多種生物學效應(yīng)，對骨愈合的影響也不盡相同。有報道稱，常規(guī)服用阿司匹林等非甾體抗炎類藥物對骨質(zhì)疏松患者的骨礦化密度的提高具有促進作用。另一項臨床研究也報道了，長期服用阿司匹林的患者的骨礦化密度高于不服用阿司匹林患者。Han等研究顯示，COX2選擇性抑制劑能抑制破骨前體細胞分化和成熟。Yamaza等研究顯示，阿司匹林（0.6mg/ml）通過增強骨髓間充質(zhì)干細胞活性而加強了骨整合作用，并且激活成骨細胞活性和抑制破骨細胞的活性。
Chen等分別給三組行卵巢切除術(shù)的小鼠口服8.93，26.79，80.36mg/kg/d阿司匹林，3個月后觀察結(jié)果顯示，阿司匹林組骨礦化密度、骨小梁的厚度和數(shù)目均顯著高于對照組，外周血中堿性磷酸酶的含量也顯著降低，而骨鈣素的含量各組之間無明顯變化。
3.2氯吡格雷
氯吡格雷主要用于預防動脈粥樣硬化血栓形成事件，如心肌梗死患者，缺血性卒中患者或確診外周動脈性疾病的患者，有時與阿司匹林聯(lián)合溶栓。氯吡格雷是一種ADP受體阻滯劑，可與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，使纖維蛋白原無法與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，從而抑制血小板相互聚集。氯吡格雷是一種前體藥物，迅速被肝臟中的細胞色素P450代謝為活性代謝產(chǎn)物。活性代謝產(chǎn)物的半衰期約為8h，其可形成二硫橋作用于P2Y12受體。Syberg等研究顯示人的成骨細胞表面表達P2Y12受體，通過20周動物體內(nèi)實驗研究顯示，氯吡格雷可降低成骨細胞活性，抑制破骨細胞的活性，10μM和25μM氯吡格雷對骨礦化抑制分別為50%和85%，總的來說，長期應(yīng)用氯吡格雷將不利于骨的愈合。
然而，部分學者對此持不同的觀點，Coimbra等通過給小鼠灌注阿司匹林（30mg/kg）和氯吡格雷（75mg/kg），研究小鼠第一磨牙的牙周組織的變化情況，結(jié)果顯示，在炎癥階段，二者均降低了牙周組織的炎癥反應(yīng)，并且防止了牙槽骨的吸收；在修復階段，二者均未對牙槽骨的修復產(chǎn)生影響。骨的形成依賴于骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）來源的成骨細胞，Coimbra等又通過大鼠體內(nèi)實驗研究顯示氯吡格雷不僅可減少炎癥反應(yīng)，還可激發(fā)骨形成，對成骨細胞和MSCs的增殖分化有促進作用。
綜上所述，從出血風險上講，通過有效控制INR值并采取局部止血措施，抗栓治療患者不是種植牙的禁忌癥。從細胞層面上講，華法林抑制成骨細胞活性，增強破骨細胞活性；肝素和低分子量肝素不僅減少了骨的形成而且增加骨的吸收，但低分子量肝素對骨整合的影響相對較?。话⑺酒チ謱堑挠绊懘嬖趧┝恳蕾囆?，小劑量的阿司匹林有利于骨代謝，促進骨整合作用，而高劑量阿司匹林不利于骨代謝，但是阿司匹林的臨界劑量尚未確定；氯吡格雷對骨細胞的研究結(jié)果不一致，存在時間和劑量的依賴性。根據(jù)以上研究結(jié)果，可為抗栓治療患者行種植牙修復的相關(guān)研究和臨床應(yīng)用提供依據(jù)。目前，關(guān)于抗栓藥物對骨細胞影響的研究已較多，但針對抗栓藥物對牙種植體周圍牙槽骨影響的相關(guān)研究報道較少，為提高抗栓治療患者種植牙的長期存活率，仍需對其進行深入研究，以提高抗栓治療患者種植牙的成功率。
來源：口腔頜面修復學雜志2016年5月第17卷第3期
