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癌癥基因組相關(guān)的研究已經(jīng)有20年的歷史，基因組中2%的蛋白質(zhì)編碼序列對(duì)于研究者們來(lái)說(shuō)已經(jīng)是豐富的保藏，其中研究者們已經(jīng)找到了數(shù)百種與癌癥發(fā)生相關(guān)的基因突變，從而促進(jìn)了多種癌癥靶向療法的開發(fā)。

 

而剩余的98%的基因組序列則都沒有蛋白質(zhì)編碼功能，它們負(fù)責(zé)產(chǎn)生一些調(diào)控元件，介導(dǎo)基因表達(dá)的開啟與關(guān)閉。然而這部分序列的突變對(duì)于癌癥的影響目前研究并不清楚，而這并不是因?yàn)檠芯空邆內(nèi)狈εd趣導(dǎo)致的。

 

（圖片來(lái)源：Susanna M. Hamilton, Broad Communications）

 

最近發(fā)表在《Nature》雜志上的一篇文章中，研究者們發(fā)現(xiàn)乳腺癌基因組的至少9個(gè)基因的啟動(dòng)子區(qū)域存在明顯的基因突變。這一發(fā)現(xiàn)除了揭示更多的與乳腺癌發(fā)生有關(guān)的新型基因以外，還幫助大眾了解到一類已知的基因是如何幫助乳腺腫瘤細(xì)胞逃脫治療的。

 

事實(shí)上，最早有關(guān)啟動(dòng)子區(qū)域突變的研究開始于2013年，當(dāng)時(shí)有兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細(xì)胞中的TERT基因的啟動(dòng)子區(qū)域存在突變現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)是首次對(duì)癌癥基因組的"暗物質(zhì)"進(jìn)行探索。

 

那么，為什么后續(xù)沒有更多的研究出現(xiàn)呢？主要原因是啟動(dòng)子的DNA序列富含CG堿基對(duì)，這一特征不利于測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，因而難以準(zhǔn)確地檢測(cè)基因組的序列特征。

 

對(duì)此，Rheinbay與Getz團(tuán)隊(duì)采取了另外一種策略：他們開發(fā)出了一種技術(shù)，能夠捕捉啟動(dòng)子區(qū)域的序列，從而進(jìn)行定向的測(cè)序。（對(duì)于某一種基因，有一個(gè)單獨(dú)的啟動(dòng)子進(jìn)行調(diào)控，彼此是一對(duì)一的關(guān)系）。這一技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)高CG含量的DNA序列進(jìn)行準(zhǔn)確測(cè)定。

 

結(jié)果顯示，乳腺癌細(xì)胞中的9類基因的啟動(dòng)子區(qū)域存在大幅突變現(xiàn)象：FOXA1, TBC1D12, RMRP/CCDC107, NEAT1, LEPROTL1, ALDOA, ZNF143, CITED2, 以及 CTNNB1.這些突變十分罕見，但對(duì)于癌癥的發(fā)生則十分關(guān)鍵。在上述9種基因中，僅有FOXA1是此前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的癌基因。該基因編碼的蛋白質(zhì)能夠幫助乳腺細(xì)胞響應(yīng)雌激素的信號(hào)進(jìn)行生長(zhǎng)，而該基因的突變則會(huì)促進(jìn)蛋白表達(dá)量的上調(diào)。試驗(yàn)結(jié)果也證明了這一結(jié)論。

 

研究者們認(rèn)為，受目前的研究樣本量限制，啟動(dòng)子突變的篩選十分困難，結(jié)果也難以達(dá)到顯著性差異。因此，后續(xù)的研究中需要進(jìn)一步增加樣本量，以期獲得更穩(wěn)定的結(jié)果。